系統識別號 | U0002-3107201217405900 |
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DOI | 10.6846/TKU.2012.01356 |
論文名稱(中文) | 含硼之胜肽衍生物合成與其生物活性之評估 |
論文名稱(英文) | Synthesis and Biological Evaluation of Boron-Containing Peptide-Based Analogues |
第三語言論文名稱 | |
校院名稱 | 淡江大學 |
系所名稱(中文) | 化學學系碩士班 |
系所名稱(英文) | Department of Chemistry |
外國學位學校名稱 | |
外國學位學院名稱 | |
外國學位研究所名稱 | |
學年度 | 100 |
學期 | 2 |
出版年 | 101 |
研究生(中文) | 謝青典 |
研究生(英文) | Ching-Tien Hsieh |
學號 | 699160114 |
學位類別 | 碩士 |
語言別 | 繁體中文 |
第二語言別 | |
口試日期 | 2012-07-02 |
論文頁數 | 247頁 |
口試委員 |
指導教授
-
潘伯申
委員 - 王三郎 委員 - 黃俊誠 |
關鍵字(中) |
含硼胜肽化合物 抗癌 斑馬魚 |
關鍵字(英) |
boron peptide anti-cancer zebrafish |
第三語言關鍵字 | |
學科別分類 | |
中文摘要 |
本論文設計與合成了兩系列含硼胜肽化合物。此兩類化合物可以以簡單的合成方法製備與純化。系列A:胜肽的起始物與胜肽化合物經偶和反應後生成硼酯胜肽化合物。硼酯胜肽化合物可利用KHF2水溶液將硼酯轉換成三氟硼酸化合物。三氟硼酸化合物可利用SiO2在EtOAc/H2O = 1:1之溶液中輕易地將三氟硼酸轉變成相對應的硼酸化合物;系列B:胜肽化合物與含三氟硼酸官能基的起始物在甲醇反應形成imine中間物後,加入PEMB以形成三氟硼酸基之類胜肽化合物。 在抑制MDA-MB231(乳癌細胞)以及HepG2(肝癌細胞)的實驗中,藉由改變胜肽化合物的結構與含硼官能基來觀察結構之改變與抑制MDA-MB231、HepG2的關係。實驗結果發現,系列A:化合物A-07、A-08、A-09、A-11、A-12對於HepG2癌細胞具有抑制的效果。有趣的是,增加胜肽結構之長度並不會對抗癌活性有所幫助,而是α位置上的取代基對於抑制效果具有重要的影響,另外,在硼官能基中則是以三氟硼酸的抑制效果最好。系列B:僅有部分三胜肽含硼化合物對於MDA-MB231、HepG2有抑制效果。其最佳結構條件為:第一號位置為Val,第二號位置必須為Phe,第三號位置須為Phe (B38)或者是Ser(Bzl) (B41),而硼的官能基則是以三氟硼酸的表現較好。 |
英文摘要 |
In the thesis, we have designed and synthesized two series of boron-containing peptide analogues. These analogues were prepared via efficient and straightforward synthetic protocols. Biological evaluations of synthesized compounds were accomplished through zebra fish and MTT assays respectively. Structure-activity relationship (SAR) indicated that A-07, A-08, A-09, A-11 A-12 are potent against HepG2 (liver cancer) cells but not MDA-MB231 (drug resistant breast cancer) cells. B38, were found potent against HepG2 but not MDA-MB231. B41 being one of the most potent analogues of 2 series, was active against HepG2 and MDA-MB231 cell lines. In summary, inclusion of a phenylalanine at position 2, a benzyl-protected serine at position 3, and a potassium trifluoroborate greatly improved the potency of the molecule against either HepG2 or MDA-MB231 cell lines. |
第三語言摘要 | |
論文目次 |
目錄 中文摘要……………………………………………………………………………………………………………………………Ⅰ 英文摘要……………………………………………………………………………………………………………………………Ⅲ 目錄……………………………………………………………………………………………………………………………………Ⅳ 圖表目錄……………………………………………………………………………………………………………………………Ⅷ 附圖表………………………………………………………………………………………………………………………………XII 第1部分 第1章 前言..................................................1 1-1常見有機硼衍生物..........................................1 1-1-1硼酸..................................................1 1-1-2硼酯..................................................2 1-1-3三氟硼酸...............................................3 1-2含硼化合物在有機合成的應用..................................3 1-2-1 Transition-metal catalyzed cross coupling reaction ...........................................................4 1-2-2 Petasis reaction.....................................4 1-2-3 Diels-Alder reaction.................................4 1-3含硼化合物在藥物化學的應用..................................5 1-3-1 Serine Protease inhibitors..........................7 1-3-2 Proteasome inhibitors...............................9 1-4研究策略................................................13 第2章 結果與討論............................................15 2-1胜肽骨架之合成部分........................................16 2-2系列A含硼胜肽化合物之合成部分...............................18 2-3系列B含硼胜肽化合物之合成部分...............................21 2-3-1合成方法(一)..........................................21 2-3-2合成方法(二)..........................................26 2-4 結論..................................................29 第3章 實驗儀器與藥品.........................................30 3-1 實驗儀器...............................................30 3-1-1核磁共振光譜儀.........................................30 3-1-2薄層色層分析...........................................30 3-1-3管柱色層分析...........................................31 3-2 實驗藥品...............................................32 第4章 實驗步驟..............................................35 4-1 通用合成步驟............................................35 4-1-1胜肽合成 (通用合成步驟 1)...............................35 4-1-2保護基去除 (通用合成步驟 2).............................36 4-1-3含胜肽骨架之硼酯化合物合成 (通用合成步驟 3).................37 4-1-4含胜肽骨架之三氟硼酸化合物合成 (通用合成步驟 4).............38 4-1-5含胜肽骨架之硼酸化合物合成 (通用合成步驟 5)................39 4-1-6含胜肽骨架之Aminomethyl boronic ester合成 (通用合成步驟6) 40 4-1-7含胜肽骨架之Aminomethyl trifluoroborates合成 (通用合成步驟7) .........................................................41 4-1-8硼酯合成(從硼酸) (通用合成步驟8).........................42 4-2 合成步驟...............................................44 4-2-1胜肽合成..............................................44 4-2-2含胜肽骨架之含硼化合物合成(系列A).........................49 4-2-3含胜肽骨架之含硼化合物合成(系列B).........................58 4-2-4含硼控制組合成.........................................67 第2 部分 第5 章 前言............................................... 80 5-1 斑馬魚.................................................80 5-1-1 毒性測試 ........................................... 82 5-1-2 篩選具有生物活性的化合物 .............................. 83 5-1-3 研究策略 ........................................... 84 5-2 癌細胞株 ............................................. 86 5-2-1 MDA-MB-231 ........................................ 86 5-2-2 HepG2 ............................................. 86 第6 章 結果與討論 ......................................... 87 6-1 斑馬魚胚胎浸泡藥物實驗 ............................................................... 87 6-1-2 結論 ........................................................................................ 97 6-2 抗癌活性測試 ................................................................................... 98 6-2-1 結論 ....................................................................................... 113 參考資料................................................................................................114 附圖表 ..................................................................................................... 118 圖表目錄 Figure 1.1 常見的硼酸化合物型態 .......................................................... 2 Figure 1.2 常見的硼酯化合物型態 ......................................................... 2 Figure 1.3 常見的三氟硼酸化合物型態 ................................................. 3 Figure 1.4 發展中的含硼藥物分子 ......................................................... 6 Figure 1.5 硼酸化合物與thrombin 的作用機制 .................................... 9 Figure 1.6 具有良好抑制活性的六胜肽硼酸化合物 ............................. 9 Figure 1.7 26S 蛋白酶質體及其作用機制 ............................................. 10 Figure 1.8 對proteasome 具有抑制活性的醛類胜肽化合物 .............. 11 Figure 1.9 對proteasome 具有抑制活性的含硼胜肽化合物 ............... 12 Figure 2.1 胺基酸單體起始物 ............................................................... 15 Figure 2.2 目標之化合物 ....................................................................... 15 Figure 5.1 從1980 年到2008 年,使用斑馬魚做為研究工具 ........... 80 Figure 5.2 在藥物開發上,以不同的方法使用斑馬魚 ....................... 82 Figure 5.3 篩選化合物毒性的流程圖 ................................................... 83 Figure 5.4 利用斑馬魚胚胎篩選小分子流程圖 .................................... 85 Figure 6.1 對48 hpf 胚胎泡藥(10 μM、50 μM、100 μM)一天的存活率 (1) .............................................................................................. 88 Figure 6.2 對48 hpf 胚胎泡藥(10 μM、50 μM、100 μM)一天的破殼率 (1) .............................................................................................. 89 Figure 6.3 對48 hpf 胚胎泡藥(10 μM、50 μM、100 μM)一天的存活率 (2) .............................................................................................. 90 Figure 6.4 對48 hpf 胚胎泡藥(10 μM、50 μM、100 μM)一天的破殼率 (2) .............................................................................................. 91 Figure 6.5 對48 hpf 胚胎泡藥(10 μM、50 μM、100 μM)一天的存活率 (3) .............................................................................................. 92 Figure 6.6 對48 hpf 胚胎泡藥(10 μM、50 μM、100 μM)一天的破殼率 (3) .............................................................................................. 93 Figure 6.7 對24 hpf 胚胎泡藥(100 μM、Pronase)兩小時的破殼率 .. 96 Figure 6.8 在單體化合物中IC50 < 60 μM 的結構比較圖 .................. 106 Figure 6.9 在單體化合物中IC50 < 60 μM 的結構比較圖 .................. 107 Figure 6.10 在單體化合物中IC50 < 60 μM 的結構比較圖 ................. 108 Figure 6.11 在三胜肽化合物中IC50 < 60 μM 的結構比較圖 ............. 109 Figure 6.12 在三胜肽化合物中IC50 < 60 μM 的結構比較圖 ............. 110 Figure 6.13 在三胜肽化合物中IC50 < 60 μM 的結構比較圖 ............. 111 Scheme 1.1 硼酸化合物應用在metal-catalyzed cross-couplings .......... 4 Scheme 1.2 硼酸化合物應用在Petasis reaction ..................................... 4 Scheme 1.3 硼酸化合物應用在Diels-Alder reaction ............................. 5 Scheme 1.4 硼酸在水中會形成帶負電的四面體結構 ........................... 7 Scheme 1.5 水解酶作用機制 ................................................................... 7 Scheme 1.6 硼酸化合物對proteasome 抑制機制 ................................. 12 Scheme 1.7 三氟硼酸化合物轉換成其硼酸及硼酯 ............................. 13 Scheme 1.8 三氟硼酸在體內可能之作用機制 ..................................... 14 Scheme 2.1 胜肽化合物之製備方法 ..................................................... 17 Scheme 2.2 含硼酯官能基的胜肽化合物之製備方法 ......................... 19 Scheme 2.3 含三氟硼酸的胜肽化合物的製備方法 ............................. 20 Scheme 2.4 含硼酸官能基的胜肽化合物之製備方法 ......................... 21 Scheme 2.5 含硼酯的aminomethyl 胜肽化合物的製備方法 .............. 24 Scheme 2.6 系列B 反應的副產物 ......................................................... 24 Scheme 2.7 含三氟硼酸與硼酸的aminomethyl 胜肽化合物的製備方 法 .......................................................................................... 26 Scheme 2.8 含三氟硼酸的aminomethyl 胜肽化合物的製備方法 ...... 28 Table 1.1 Bortezomib 對不同酵素的抑制濃度 ...................................... 12 Table 1.2 硼酸化合物和三氟硼酸化合物在 chymotrypsin、trypsin 蛋白 酶上之抑制效果 ...................................................................... 14 Table 2.1 胜肽合成之條件最佳化 ......................................................... 16 Table 2.2 Imine 中間物合成之條件最佳化............................................ 22 Table 6.1 控制組化合物與IC50 的關係表 ............................................. 98 Table 6.2 胺基酸單體化合物A1-12、B1-12 結構與IC50 的關係表 . 102 Table 6.3 雙胜肽化合物A13-24、B13-24 結構與IC50 的關係表 ..... 103 Table 6.4 三胜肽化合物A25-42、B25-42 結構與IC50 的關係表 ..... 104 附圖表 附表 1 化合物編號與其結構對照表 ................................................... 124 附圖 1 化合物1b-2d-NHBoc 之1H NMR (300 MHz, CDCl3) ......... 125 附圖 2 化合物1b-2d-NHBoc 之13C NMR (75.5 MHz, CDCl3) ....... 126 附圖 3 化合物1b-2d-NH2 之1H NMR (300 MHz, CD3OD) ............ 127 附圖 4 化合物1b-2d-NH2 之13C NMR (75.5 MHz, CD3OD) .......... 128 附圖 5 化合物1b-2d-2b-NHBoc 之1H NMR (300 MHz, CDCl3) .... 129 附圖 6 化合物1b-2d-2b-NHBoc 之13C NMR (75.5 MHz, CDCl3) . 130 附圖 7 化合物1b-2d-2b-NH2 之1H NMR (300 MHz, CD3OD) ........ 131 附圖 8 化合物1b-2d-2b-NH2 之13C NMR (75.5 MHz, CD3OD) ...... 132 附圖 9 化合物1b-2d-2d-NHBoc 之1H NMR (300 MHz, CDCl3) .... 133 附圖 10 化合物1b-2d-2d-NHBoc 之13C NMR (75.5 MHz, CDCl3) 134 附圖 11 化合物1b-2d-2d-NH2 之1H NMR (300 MHz, CDCl3) ........ 135 附圖 12 化合物1b-2d-2d-NH2 之13C NMR (75.5 MHz, CD3OD) .... 136 附圖 13 化合物A-19 之1H NMR (300 MHz, CDCl3) ....................... 137 附圖 14 化合物A-19 之13C NMR (75.5 MHz, CDCl3) ..................... 138 附圖 15 化合物A-19 之11B NMR (192.5 MHz, acetone-d6) ............. 139 附圖 16 化合物A-20 之1H NMR (300 MHz, DMSO-d6).................. 140 附圖 17 化合物A-20 之13C NMR (75.5 MHz, DMSO-d6) ............... 141 附圖 18 化合物A-20 之11B NMR (192.5 MHz, CD3OD) ................. 142 附圖 19 化合物A-21 之1H NMR (300 MHz, CD3OD) ..................... 143 附圖 20 化合物A-21 之13C NMR (75.5 MHz, CD3OD) ................... 144 附圖 21 化合物A-21 之11B NMR (192.5 MHz, acetone-d6) ............. 145 附圖 22 化合物A-34 之1H NMR (300 MHz, CDCl3) ....................... 146 附圖 23 化合物A-34 之13C NMR (75.5 MHz, CDCl3) ..................... 147 附圖 24 化合物A-34 之11B NMR (192.5 MHz, acetone-d6) ............. 148 附圖 25 化合物A-35 之1H NMR (300 MHz, CD3OD) ..................... 149 附圖 26 化合物A-35 之13C NMR (75.5 MHz, DMSO-d6) ............... 150 附圖 27 化合物A-35 之11B NMR (192.5 MHz, DMSO-d6) .............. 151 附圖 28 化合物A-36 之1H NMR (300 MHz, CD3OD) ..................... 152 附圖 29 化合物A-36 之13C NMR (75.5 MHz, CD3OD) ................... 153 附圖 30 化合物A-36 之11B NMR (192.5 MHz, CD3OD) ................. 154 附圖 31 化合物A-37 之1H NMR (300 MHz, CDCl3) ....................... 155 附圖 32 化合物A-37 之13C NMR (75.5 MHz, CDCl3) ..................... 156 附圖 33 化合物A-37 之11B NMR (192.5 MHz, CDCl3) ................... 157 附圖 34 化合物A-38 之1H NMR (300 MHz, DMSO-d6).................. 158 附圖 35 化合物A-38 之13C NMR (75.5 MHz, DMSO-d6) ............... 159 附圖 36 化合物A-38 之11B NMR (192.5 MHz, CD3OD) ................. 160 附圖 37 化合物A-39 之1H NMR (300 MHz, DMSO-d6).................. 161 附圖 38 化合物A-39 之13C NMR (75.5 MHz, DMSO-d6) ............... 162 附圖 39 化合物A-39 之11B NMR (192.5 MHz, CD3OD) ................. 163 附圖 40 化合物B-19 之1H NMR (300 MHz, CD3OD) ..................... 164 附圖 41 化合物B-19 之13C NMR (75.5 MHz, CDCl3) ..................... 165 附圖 42 化合物B-19 之11B NMR (192.5 MHz, CDCl3) ................... 166 附圖 43 化合物B-20 之1H NMR (300 MHz, CD3OD) ..................... 167 附圖 44 化合物B-20 之13C NMR (75.5 MHz, CD3OD) .................... 168 附圖 45 化合物B-20 之11B NMR (192.5 MHz, acetone-d6) ............. 169 附圖 46 化合物B-21 之1H NMR (300 MHz, CD3OD) ..................... 170 附圖 47 化合物B-21 之13C NMR (75.5 MHz, CD3OD) ................... 171 附圖 48 化合物B-21 之11B NMR (192.5 MHz, CD3OD) ................. 172 附圖 49 化合物B-34 之1H NMR (300 MHz, CDCl3) ....................... 173 附圖 50 化合物B-34 之13C NMR (75.5 MHz, CDCl3) ..................... 174 附圖 51 化合物B-34 之11B NMR (192.5 MHz, CDCl3) ................... 175 附圖 52 化合物B-35 之1H NMR (300 MHz, CD3OD) ..................... 176 附圖 53 化合物B-35 之13C NMR (75.5 MHz, CD3OD) ................... 177 附圖 54 化合物B-35 之11B NMR (192.5 MHz, CD3OD) ................. 178 附圖 55 化合物B-36 之1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) .................. 179 附圖 56 化合物B-36 之13C NMR (75.5 MHz, DMSO-d6) ................ 180 附圖 57 化合物B-36 之11B NMR (192.5 MHz, CD3OD) ................. 181 附圖 58 化合物B-37 之1H NMR (300 MHz, CDCl3) ....................... 182 附圖 59 化合物B-37 之13C NMR (75.5 MHz, CDCl3) ..................... 183 附圖 60 化合物B-37 之11B NMR (192.5 MHz, CDCl3) ................... 184 附圖 61 化合物B-38 之1H NMR (300 MHz, CD3OD) ..................... 185 附圖 62 化合物B-38 之13C NMR (75.5 MHz, DMSO-d6) ................ 186 附圖 63 化合物B-38 之11B NMR (192.5 MHz, DMSO-d6) .............. 187 附圖 64 化合物B-39 之1H NMR (300 MHz, CD3OD) ..................... 188 附圖 65 化合物B-39 之13C NMR (75.5 MHz, CD3OD) ................... 189 附圖 66 化合物B-39 之11B NMR (192.5 MHz, CD3OD) ................. 190 附圖 67 化合物2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan -2-yl)benzoic acid 之1H NMR (300 MHz, acetone-d6) ........ 191 附圖 68 化合物2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan -2-yl)benzoic acid 之13C NMR (75.5 MHz, acetone-d6) ...... 192 附圖 69 化合物2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan -2-yl)benzoic acid 之11B NMR (192.5 MHz, acetone-d6) .... 193 附圖 70 化合物4- potassium trifluoroborate-2-fluorobenzoic acid 之 1H NMR (300 MHz, CD3OD) ................................................ 194 附圖 71 化合物4- potassium trifluoroborate-2-fluorobenzoic acid 之 13C NMR (75.5 MHz, CD3OD) .............................................. 195 附圖 72 化合物4- potassium trifluoroborate-2-fluorobenzoic acid 之 11B NMR (192.5 MHz, DMSO-d6) ......................................... 196 附圖 73 化合物4-borono-2-fluorobenzoic acid 之1H NMR (300 MHz, CD3OD)................................................................................... 197 附圖 74 化合物4-borono-2-fluorobenzoic acid 之11B NMR (192.5 MHz, CD3OD) ........................................................................ 198 附圖 75 化合物4-methoxy-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan -2-yl)benzaldehyde 之1H NMR (300 MHz, acetone-d6) ...... 199 附圖 76 化合物4-methoxy-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan -2-yl)benzaldehyde 之13C NMR (75.5 MHz, acetone-d6) ... 200 附圖 77 化合物4-methoxy-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan -2-yl)benzaldehyde 之11B NMR (192.5 MHz, acetone-d6) .. 201 附圖 78 化合物Potassium (5-formyl-2-methoxyphenyl) trifluoroborate 之1H NMR (300 MHz, CD3OD) ................. 202 附圖 79 化合物Potassium (5-formyl-2-methoxyphenyl) trifluoroborate 之13C NMR (75.5 MHz, CD3OD)............... 203 附圖 80 化合物Potassium (5-formyl-2-methoxyphenyl) trifluoroborate 之11B NMR (192.5 MHz, CD3OD) ............. 204 附圖 81 化合物(5-formyl-2-methoxyphenyl)boronic acid 之1H NMR (300 MHz, CD3OD) ................................................................ 205 附圖 82 化合物(5-formyl-2-methoxyphenyl)boronic acid 之11B NMR (192.5 MHz, CD3OD) ............................................................. 206 附圖 83 化合物Methyl 3-nitro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-di oxaborolan-2-yl)benzoate 之1H NMR (300 MHz, acetone-d6) ................................................................................................. 207 附圖 84 化合物Methyl 3-nitro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-di oxaborolan-2-yl)benzoate 之13C NMR (75.5 MHz, acetone-d6) ................................................................................................. 208 附圖 85 化合物Methyl 3-nitro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-di oxaborolan-2-yl)benzoate 之11B NMR (192.5 MHz, acetone-d6) .............................................................................. 209 附圖 86 化合物Potassium (4-(methoxycarbonyl)-2-nitrophenyl) trifluoroborate 之1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ............. 210 附圖 87 化合物Potassium (4-(methoxycarbonyl)-2-nitrophenyl) trifluoroborate 之13C NMR (75.5 MHz, DMSO-d6) ........... 211 附圖 88 化合物Potassium (4-(methoxycarbonyl)-2-nitrophenyl) trifluoroborate 之11B NMR (192.5 MHz, CD3OD) ............. 212 附圖 89 化合物(4-(methoxycarbonyl)-2-nitrophenyl)boronic acid 之 1H NMR (300 MHz, CD3OD) ................................................ 213 附圖 90 化合物(4-(methoxycarbonyl)-2-nitrophenyl)boronic acid 之 11B NMR (192.5 MHz, CD3OD) ............................................ 214 附圖 91 化合物3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan -2-yl)benzaldehyde 之13C NMR (75.5 MHz, acetone-d6) ... 215 附圖 92 化合物3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan -2-yl)benzaldehyde 之11B NMR (192.5 MHz, acetone-d6) .. 216 附圖 93 化合物Potassium (3-formylphenyl)trifluoroborate 之1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) .................................................. 217 附圖 94 化合物Potassium (3-formylphenyl)trifluoroborate 之13C NMR (75.5 MHz, DMSO-d6) ................................................. 218 附圖 95 化合物Potassium (3-formylphenyl)trifluoroborate 之11B NMR (192.5 MHz, DMSO-d6) ............................................... 219 附圖 96 化合物(3-formylphenyl)boronic acid 之1H NMR (300 MHz, acetone-d6) .............................................................................. 220 附圖 97 化合物(3-formylphenyl)boronic acid 之11B NMR (192.5 MHz, CD3OD) ........................................................................ 221 附圖 98 化合物4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan -2-yl)benzaldehyde 之1H NMR (300 MHz, acetone-d6) ...... 222 附圖 99 化合物4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan XIX -2-yl)benzaldehyde 之13C NMR (75.5 MHz, acetone-d6) ... 223 附圖 100 化合物4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan -2-yl)benzaldehyde 之11B NMR (192.5 MHz, acetone-d6) .. 224 附圖 101 化合物Potassium (4-formylphenyl)trifluoroborate 之1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) .................................................. 225 附圖 102 化合物Potassium (4-formylphenyl)trifluoroborate 之13C NMR (75.5 MHz, DMSO-d6) ................................................. 226 附圖 103 化合物Potassium (4-formylphenyl)trifluoroborate 之11B NMR (192.5 MHz, DMSO-d6) ............................................... 227 附圖 104 化合物(4-formylphenyl)boronic acid 之1H NMR (300 MHz, acetone-d6) .............................................................................. 228 附圖 105 化合物(4-formylphenyl)boronic acid 之11B NMR (192.5 MHz, acetone-d6) .................................................................... 229 附圖 106 化合物3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan -2-yl)benzoic acid 之1H NMR (300 MHz, CDCl3) .............. 230 附圖 107 化合物3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan -2-yl)benzoic acid 之13C NMR (75.5 MHz, acetone-d6) ...... 231 附圖 108 化合物3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan -2-yl)benzoic acid 之11B NMR (192.5 MHz, acetone-d6) .... 232 附圖 109 化合物Potassium(3-carboxyphenyl)trifluoroborate 之1H NMR (300 MHz, CD3OD) ...................................................... 233 附圖 110 化合物3-carboxyphenylboronic acid 之1H NMR (300 MHz, CD3OD)................................................................................... 234 附圖 111 化合物3-carboxyphenylboronic acid 之11B NMR (192.5 MHz, CD3OD) ........................................................................ 235 附圖 112 化合物4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan -2-yl)benzoic acid 之1H NMR (300 MHz, CDCl3) .............. 236 附圖 113 化合物4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan -2-yl)benzoic acid 之11B NMR (192.5 MHz, CD3OD) ........ 237 附圖 114 化合物4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan -2-yl)benzoic acid 之1H NMR (300 MHz, CD3OD) ............ 238 附圖 115 化合物4-boronobenzoic acid 之11B NMR (192.5 MHz, CD3OD)................................................................................... 239 附圖 116 化合物4,4,5,5-tetramethyl-2-phenyl-1,3,2-dioxaborolane 之 1H NMR (300 MHz, CDCl3) .................................................. 240 附圖 117 化合物4,4,5,5-tetramethyl-2-phenyl-1,3,2-dioxaborolane 之 13C NMR (75.5 MHz, acetone-d6) .......................................... 241 附圖 118 化合物4,4,5,5-tetramethyl-2-phenyl-1,3,2-dioxaborolane 之 11B NMR (192.5 MHz, acetone-d6) ........................................ 242 附圖 119 化合物Potassium phenyltrifluoroborate 之1H NMR (300 MHz, CD3OD) ........................................................................ 243 附圖 120 化合物Potassium phenyltrifluoroborate 之13C NMR (75.5 MHz, CD3OD) ........................................................................ 244 附圖 121 化合物Potassium phenyltrifluoroborate 之11B NMR (192.5 MHz, CD3OD) ........................................................................ 245 附圖 122 化合物Phenylboronic acid 之1H NMR (300 MHz, CD3OD) ................................................................................................. 246 附圖 123 化合物Phenylboronic acid 之11B NMR (192.5 MHz, CD3OD)................................................................................... 247 |
參考文獻 |
1. Molander, G. A.; Cavalcanti, L. N.; Pan, P-S.; Kennedy, L. E. J. Org. Chem. 2009, 74, 7364-7369. 2. Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483. 3. Petasis, N. A.; Zavialov, I. A. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 445-446. 4. Ishihara, K.; Yamamoto, H. Eur. J. Org. Chem. 1999, 3, 527-538. 5. Yang, W.; Gao, X.; Wang, B. Medicinal Research Review 2003, 3, 346-368. 6. Abbenante, G.; Fairlie, D. P. Med. Chem. 2005, 1, 71-104. 7. Springsteen, G.; Wang, B. A. Tetrahedron 2002, 58, 5291–5300. 8. Wiskur, S. L.; Lavigne, J. J.; Ait-Haddou, H.; Lynch, V.; Chiu, Y. H.; Canary, J. W.; Anslyn, E. V. Org. Lett. 2001, 3, 1311–1314. 9. Liu, X-C.; Hubbard, J. L.; Scouten, W. H. J. Organomet. Chem. 1995, 493, 91-94. 10. Matteson, D. S.; Sadhu, K. M.; Lienhard, G. E. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 5241–5242. 11. Koehler, K. A.; Lienhard, G. E. Biochemistry 1971, 10, 2477–2483. 12. Philipp, M.; Bender, M. L. Proc. Natl. Acad. Sci. 1971, 68, 478–480. 13. Hiratake, J.; Oda, J. Biosci. Biotech. Biochem. 1997, 61, 211–218. 14. Kinder, D. H.; Katzenellenbogen, J. A. J. Med. Chem. 1985, 28, 1917–1925. 15. Fevig, J. M.; Abelman, M. M.; Brittelli, D. R.; Kettner, C. A.; Knabb, R. M.; Weber, P. C. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 295–300. 16. Kwong, A. D. Curr. Opin. Infect. Dis. 1997, 10, 485–490. 17. Dunsdon, R. M.; Greening, J. R.; Jones, P. S.; Jordan, S.; Wilson, F. X. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 1577–1579. 18. Hiratake, J.; Oda, J. Biosci. Biotech. Biochem. 1997, 61, 211–218. 19. Orlowski, M. Biochemistry 1990, 29, 10289–10297. 20. Angelman, H. Dev. Med. Child. Neurol. 1965, 7, 681–688. 21. Mori, H.; Kondo, J.; Ihara, Y. Science 1987, 235, 1641–1644. 22. Tsubuki, S.; Kawasaki, H.; Saito, Y.; Miyashita, N.; Inomata, M.; Kawashima, S. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1993, 196, 1195–1201. 23. Iqbal, M.; Chatterjee, S.; Kauer, J. C.; Das, M.; Messina, P.; Freed, B.; Biazzo, W.; Siman, R. J. Med. Chem. 1995, 38, 2276–2277. 24. Iqbal, M.; Chatterjee, S.; Kauer, J. C.; Mallamo, J. P.; Messina, P. A.; Reiboldt, A.; Siman, R. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 287–290. 25. Adams, J.; Behnke, M.; Chen, S.; Cruickshank, A. A.; Dick, L. R.; Grenier, L.; Klunder, J. M.; Ma, Y-T.; Plamondon, L.; Stein, R. L. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 333–338. 26. Adams, J.; Palombella, V. J.; Sausville, E. A.; Johnson, J.; Destree, A.; Lazarus, D. D.; Maas, J.; Pien, C. S.; Prakash, S.; Elliott, P. J. Cancer Res. 1999, 59, 2615–2622. 27. Teicher, B. A.; Ara, G.; Herbst, R.; Palombella, V.J.; Adams, J. Clin. Cancer Res. 1999, 5, 2638–2645. 28. Saika, A.; Slichter, C. P. J. Chem. Phys. 1954, 22, 26. 29. Tsavalos, M.; Nicholson, B. C.; Spotswood, T. M. Aust. J. Chem. 1978, 31, 2179. 30. SmoμM, R.; Rubinstein, A.; Srebnik, M. Org. Biomol. Chem. 2005, 3, 941. 31. Han, S-P.; Kim, Y-A. Tetrahedron 2004, 60, 2447-2467. 32. Molander, G. A.; Trice, S. L. J.; Dreher, S. D. J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 17701–17703. 33. Aggarwal, V. K.; Ros, A.; Bagutski, V. Tetrahedron 2009, 65, 9956-9960. 34. Burkhardt, E. R.; Coleridge, B. M. Tetrahedron Letters 2008, 49, 5152–5155. 35. Eisen, J. S. Cell 1996, 87, 969-977. 36. Chakraborty, C.; Hsu, C. H.; Wen, Z. H.; Lin, C. S.; Agoramoorthy, G. Current Drug Metabolism 2009, 10, 116-124. 37. Westerfield, M. The zebrafish book. A guide for the laboratory use of zebrafish (Danio rerio). 4th ed.; Univ. of Oregon Press, Eugene, 2000. 38. Fishman, M.C. Proc. Natl. Acad. Sci. 1999, 96, 10554-10556. 39. Taylor, K. L.; Grant, N. J.; Temperley, N. D.; Patton, E. E. Cell Communication and Signaling 2010, 8, 11. 40. Dove A. Nat. Biotechnol. 2003, 21, 859-864. 41. Zebrafish Genome Resources [online], http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ genome/guide/zebrafish/ 42. Ulrich, R.; Friend, S. H. Nature Rev. Drug Discov. 2002, 1, 84–88. 43. Spitsbergen, J. M.; Kent, M. L. Toxicol. Pathol. 2003, 31, 62–87. 44. Parng, C. Curr. Opin. Drug Disc. Dev. 2005, 8, 100–106. 45. Hill, A.J.; Teraoka, H.; Heideman, W.; Peterson, R. E. Toxicol. Sci. 2005, 86, 6–19. 46. Kosmehl, T.; Hallare, A. V.; Reifferscheid, G.; Manz, W.; Braunbeck, T.; Hollert, H. Environ. Toxicol. 2006, 2, 2097–2106. 47. Mandrekar, N.; Thakur, N. L. Biotechnol. Lett. 2009, 31, 171–179. 48. Zon, L. I.; Peterson, R. T. Nature. Nat. Rev. Drug Discov. 2005, 4, 35-44. 49. Moon, H. S.; Jacobson, E. M.; Khersonsky, S. M.; Luzung, M. R.; Walsh, D. P.; Xiong, W.; Lee, J. W.; Parikh, P. B.; Lam, J. C.; Kang, T. W.; Rosania, G. R. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 11608-11609. 50. Murphey, R. D.; Stern, H. M.; Straub, C. T.; Zon, L. I. Chem. Biol. Drug. Des. 2006, 68, 213-219. 51. Krishnamurthy, V.; Yin, G. G. IEEE T. NANOBIOSCI. 2006, 5, 115-125. 52. Kim, D. H.; Sun, Y.; Yun, S.; Kim, B.; Hwang, C. N.; Nelson, B.; Lee, S. H. Conf. Proc. IEEE Eng. Med. Biol. Soc. 2004, 7, 5061-5064. 53. Chhikara, B. S.; Mandal, D.; Parang, K. J. Med. Chem. 2012, 55, 1500-1510. |
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