系統識別號 | U0002-3107201212045100 |
---|---|
DOI | 10.6846/TKU.2012.01347 |
論文名稱(中文) | 第一部分: 含硼之胜肽衍生物合成與其生物活性評估 第二部分: 利用Passerini反應合成含硼之衍生物 |
論文名稱(英文) | (I) Synthesis and Biological Evaluation of Boron-Containing Peptide - Based Analogues (II) Synthesis of Passerini-type Boron-Containing Analogues |
第三語言論文名稱 | |
校院名稱 | 淡江大學 |
系所名稱(中文) | 化學學系碩士班 |
系所名稱(英文) | Department of Chemistry |
外國學位學校名稱 | |
外國學位學院名稱 | |
外國學位研究所名稱 | |
學年度 | 100 |
學期 | 2 |
出版年 | 101 |
研究生(中文) | 林家弘 |
研究生(英文) | Chia-Hung Lin |
學號 | 699180047 |
學位類別 | 碩士 |
語言別 | 繁體中文 |
第二語言別 | 英文 |
口試日期 | 2012-07-02 |
論文頁數 | 238頁 |
口試委員 |
指導教授
-
潘伯申
委員 - 王三郎 委員 - 黃俊誠 |
關鍵字(中) |
含硼胜肽化合物 passerini多組成反應 |
關鍵字(英) |
boron-containing peptide analogues passerini multicompoent reaction |
第三語言關鍵字 | |
學科別分類 | |
中文摘要 |
第一部分: 本論文中我們設計與合成了兩系列含硼胜肽化合物。此類化合物可以以簡單的合成方法製備與純化。同時也使用了HepG2(肝癌)和MDA-MB231(乳癌)兩種癌細胞,來評估所合成之化合物的抗癌能力。藉由改變含硼化合物之結構來探討分子結構與生物活性之關係。 第二部分: 近年來由於含硼化合物在藥物開發上逐漸受到注意,因此含硼化合物的合成也逐漸受到重視。本研究利用Passerini三單元組成反應成功的合成出一系列的含硼化合物。由於多單元組成反應具備操作簡單、產物產出快速等優點,因此非常適合應用於含硼藥物的開發上。 |
英文摘要 |
part 1 In this project, we have designed and synthesized two series of boron-containing analogues. These analogueswere synthesized via facile and efficientsynthetic operations. The anticancer potency of the synthesized boron-containing derivatives were evaluated by two cancer cell lines: HepG2 (liver cancer) and MDA-MB231 (drug resistant breast cancer). The structure-activity relationship (SAR) profiles indicated that inclusions of aphenylalanine in position 2, benzyl-protected serine in position 3, and a potassium trifluoroborate functional group greatly improved the compound’s ability against HepG2 and MDA-MB231 cell lines. part 2 In recent years, boron-containing compounds havedrawn the attention of medicinal research communityafter the success of the FDA approved drug: Velcade. In the second project, we have utilized the Passerini-type 3components reaction (P3CR) to construct series of boron-containing derivatives. Although the reaction condition was not yet optimized, the result have shown the novel protocol of generating structurally diverse boron-containing analogues via multicomponent reaction. |
第三語言摘要 | |
論文目次 |
目錄 ..............................................................................I 圖表目錄 ......................................................................................III 光譜目錄 ......................................................................................VI 第一部分: .........................................................................................1 第一章:前言........................................................................................1 1-1:硼化合物常見的三種型態....................................................1 1-2: 含硼化合物在有機合成上之應用......................................3 1-3:含硼化合物在藥物化學上之應用........................................4 1-4:研究動機................................................................................9 第二章:結果與討論..........................................................................11 2-1:含硼胜肽化合物合成之討論..............................................11 2-2:含硼化合物之生物活性測試討論: ....................................31 第二部分: .......................................................................................48 第三章:前言......................................................................................48 3-1:理想有機反應......................................................................48 3-2:多組成反應(multicomponent reactions, MCRs) .............49 3-3: Passerine MCRs 與其應用................................................52 3-4:研究動機..............................................................................55 第四章:含硼Passerine-type 化合物合成之討論..........................56 第五章:實驗儀器與藥品..................................................................63 5-1:實驗儀器及測試方法..........................................................63 5-2:實驗藥品..............................................................................65 第六章:實驗步驟..............................................................................67 參考資料 .......................................................................................105 圖表目錄: Fig. 1.1 常見的硼酸化合物.............................................................. 1 Fig. 1.2 常見的硼酯化合物.............................................................. 2 Fig. 1.3 常見的三氟硼酸化合物....................................................... 3 Fig. 1.4 含硼小藥物分子在治療疾病上的應用.............................. 5 Fig. 1.5 26S 蛋白酶質體.................................................................... 7 Fig. 1.6 各類型硼中子捕獲治療藥物.............................................. 8 Fig. 1.7 含aminomethyl 結構之藥物............................................. 10 Fig. 2.1 目標之化合物X = B(OH)2 ; Bpin ; -BF3K+..................................11 Fig. 2.2 合成所用之胺基酸起始物................................................... 11 Fig. 2.3 結構與活性(IC50)的關係圖................................................ 35 Fig. 2.4A、B 系列含硼胺基酸化合物對目標細胞之抑制活性比較 .............................................................................................. 36 Fig. 2.5 含硼胺基酸化合物之結構對目標細胞之抑制活性比較.. 38 Fig. 2.6 含硼胺基酸化合物之硼官能基對目標細胞抑制活性比較 .............................................................................................. 39 Fig. 2.7 含硼胜肽化合物之結構對目標細胞之抑制活性比較...... 41 Fig. 2.8 含硼胜肽化合物之結構對目標細胞之抑制活性比較...... 42 Fig. 2.9 含硼胜肽化合物之結構對目標細胞之抑制活性比較...... 43 Fig. 2.10 含硼胜肽化合物之結構對目標細胞之抑制活性比較.... 44 Fig. 3.1 strychninie............................................................................ 48 Fig. 3.2 理想的有機合成策略.......................................................... 49 Scheme 1.1 Suzuki-Miyaura cross-coupling rxn ........................... 4 Scheme 1.2 Petasis reaction.............................................................. 4 Scheme 1.3 含硼化合物水解過程中所產生的過渡狀態中間物... 6 Scheme 1.4 硼酸化合物和蛋白酶作用之機制............................... 7 Scheme 1.5 利用硼酸化合物調控胰島素釋放之機制................... 9 Scheme 2.1 胜肽化合物的置備方法................................................ 14 Scheme 2.2 含硼酯的胜肽化合物之合成方法............................... 16 Scheme 2.3 含三氟硼酸的胜肽化合物之合成方法....................... 18 Scheme 2.4 含硼酸的胜肽化合物之合成方法............................... 20 Scheme 2.5 推測之imine 合成機制............................................... 22 Scheme 2.6 含硼酯的aminomethyl 胜肽化合物的置備方法...... 23 Scheme 2.7 推測不純物之結構....................................................... 24 Scheme 2.8 含三氟硼酸的aminomethyl 胜肽化合物的置備方法 ...................................................................................... 26 Scheme 2.9 含硼酯的aminomethyl 化合物之合成方法.............. 28 Scheme 2.10 含硼酸的aminomethyl 化合物之合成方法............ 30 Scheme 2.11 硼官能基之間之轉換反應式..................................... 45 Scheme 2.12 三氟硼酸在體內可能之作用機制............................. 47 Table 2.1 胜肽合成條件之測試........................................................ 13 Table 2.2 烯胺合成條件之測試........................................................ 22 Table 2.3 含硼胺基酸化合物之SAR 結果...................................... 31 Table 2.4 含硼雙胜肽化合物之SAR 結果..................................... 32 Table 2.5 含硼三胜肽化合物之SAR 結果..................................... 34 Table 2.6 硼酸化合物和三氟硼酸化合物對chymotrypsin、trypsin 上 之抑制效果......................................................................................... 47 Table 3.1 多組成反應的三種基本類型........................................... 51 Table 4.1 不含硼Passerini-type 化合物之合成............................. 57 Table 4.2 含硼Passerini-type 化合物合成之嘗試......................... 58 Table 4.3 含硼的passerini-type 化合物之反應條件測試............. 61 Table 4.4 含硼的passerini-type 化合物之合成方法..................... 62 光譜目錄: 附圖 1. 化合物 1c-2b-NHBoc 之1H-NMR 光譜..................108 附圖 2. 化合物 1c-2b-NHBoc 之13C-NMR 光譜.................109 附圖 3. 化合物 1c-2b-NH2 之1H-NMR.................................110 附圖 4. 化合物 1c-2b-NH2 之13C-NMR 光譜....................... 111 附圖 5. 化合物 1c-2e-NHBoc 之1H-NMR............................112 附圖 6. 化合物 1c-2e-NHBoc 之13C-NMR 光譜..................113 附圖 7. 化合物 1c-2e-NH2 之1H-NMR 光譜........................114 附圖 8. 化合物 1c-2e-NH2 之13C-NMR 光譜.......................115 附圖 9. 化合物 1c-2b-2a-NHBoc 之1H-NMR 光譜.............116 附圖 10. 化合物 1c-2b-2a-NHBoc 之13C-NMR 光譜............117 附圖 11. 化合物 1c-2b-2a-NH2 之1H-NMR 光譜..................118 附圖 12. 化合物 1c-2b-2a-NH2 之13C-NMR 光譜.................119 附圖 13. 化合物 1b-2d-NHBoc 之1H-NMR 光譜..................120 附圖 14. 化合物 1b-2d-NHBoc 之13C-NMR 光譜.................121 附圖 15. 化合物 1b-2d-NH2 之1H-NMR 光譜.......................122 附圖 16. 化合物 1b-2d-NH2 之13C-NMR 光譜......................123 附圖 17. 化合物 1b-2d-2e-NHBoc 之13C-NMR 光譜............124 附圖 18. 化合物 1b-2d-2e-NH2 之1H-NMR 光譜..................125 附圖19. 化合物 1b-2d-2e-NH2 之13C-NMR 光譜.................126 附圖 20. 化合物 A04 之1H-NMR 光譜...................................127 附圖 21. 化合物 A04 之13C-NMR 光譜..................................128 附圖 22. 化合物 A04 之11B-NMR 光譜..................................129 附圖 23. 化合物 A05 之1H-NMR 光譜...................................130 附圖 24. 化合物 A05 之13C-NMR 光譜..................................131 附圖 25. 化合物 A05 之11B-NMR 光譜..................................132 附圖 26. 化合物 A06 之1H-NMR 光譜...................................133 附圖 27. 化合物 A06 之13C-NMR 光譜..................................134 附圖 28. 化合物 A06 之11B-NMR 光譜..................................135 附圖 29. 化合物 A10 之1H-NMR 光譜...................................136 附圖 30. 化合物 A10 之13C-NMR 光譜..................................137 附圖 31. 化合物 A10 之11B-NMR 光譜..................................138 附圖 32. 化合物 A11 之1H-NMR 光譜...................................139 附圖 33. 化合物 A11 之13C-NMR 光譜..................................140 附圖 34. 化合物 A11 之11B-NMR 光譜..................................141 附圖 35. 化合物 A12 之1H-NMR 光譜...................................142 附圖 36. 化合物 A12 之13C-NMR 光譜..................................143 附圖 37. 化合物 A12 之11B-NMR 光譜..................................144 附圖38. 化合物 A16 之1H-NMR 光譜...................................145 附圖 39. 化合物 A16 之13C-NMR 光譜..................................146 附圖 40. 化合物 A16 之11B-NMR 光譜..................................147 附圖 41. 化合物 A17 之1H-NMR 光譜...................................148 附圖 42. 化合物 A17 之13C-NMR 光譜..................................149 附圖 43. 化合物 A17 之11B-NMR 光譜..................................150 附圖 44. 化合物 A18 之1H-NMR 光譜...................................151 附圖 45. 化合物 A18 之13C-NMR 光譜..................................152 附圖 46. 化合物 A18 之11B-NMR 光譜..................................153 附圖 47. 化合物 A22 之1H-NMR 光譜...................................154 附圖 48. 化合物 A22 之13C-NMR 光譜..................................155 附圖 49. 化合物 A22 之11B-NMR 光譜..................................156 附圖 50. 化合物 A23 之1H-NMR 光譜...................................157 附圖 51. 化合物 A23 之13C-NMR 光譜..................................158 附圖 52. 化合物 A23 之11B-NMR 光譜..................................159 附圖 53. 化合物 A24 之1H-NMR 光譜...................................160 附圖 54. 化合物 A24 之13C-NMR 光譜..................................161 附圖 55. 化合物 A24 之11B-NMR 光譜..................................162 附圖 56. 化合物 A25 之1H-NMR 光譜...................................163 附圖57. 化合物 A25 之13C-NMR 光譜..................................164 附圖 58. 化合物 A25 之11B-NMR 光譜..................................165 附圖 59. 化合物 A26 之1H-NMR 光譜...................................166 附圖 60. 化合物 A26 之13C-NMR 光譜..................................167 附圖 61. 化合物 A26 之11B-NMR 光譜..................................168 附圖 62. 化合物 A27 之1H-NMR 光譜...................................169 附圖 63. 化合物 A27 之13C-NMR 光譜..................................170 附圖 64. 化合物 A27 之11B-NMR 光譜..................................171 附圖 65. 化合物 A40 之1H-NMR 光譜...................................172 附圖 66. 化合物 A40 之13C-NMR 光譜..................................173 附圖 67. 化合物 A40 之11B-NMR 光譜..................................174 附圖 68. 化合物 A41 之1H-NMR 光譜...................................175 附圖 69. 化合物 A41 之13C-NMR 光譜..................................176 附圖 70. 化合物 A41 之11B-NMR 光譜..................................177 附圖 71. 化合物 A42 之1H-NMR 光譜...................................178 附圖 72. 化合物 A42 之13C-NMR 光譜..................................179 附圖 73. 化合物 A42 之11B-NMR 光譜..................................180 附圖 74. 化合物 B04 之1H-NMR 光譜...................................181 附圖 75. 化合物 B04 之13C-NMR 光譜..................................182 附圖76. 化合物 B04 之11B-NMR 光譜..................................183 附圖 77. 化合物 B10 之13C-NMR 光譜..................................184 附圖 78. 化合物 B10 之11B-NMR 光譜..................................185 附圖 79. 化合物 B11 之1H-NMR 光譜...................................186 附圖 80. 化合物 B11 之13C-NMR 光譜..................................187 附圖 81. 化合物 B11 之11B-NMR 光譜..................................188 附圖 82. 化合物 B12 之1H-NMR 光譜...................................189 附圖 83. 化合物 B12 之13C-NMR 光譜..................................190 附圖 84. 化合物 B12 之11B-NMR 光譜..................................191 附圖 85. 化合物 B16 之1H-NMR 光譜...................................192 附圖 86. 化合物 B16 之13C-NMR 光譜..................................193 附圖 87. 化合物 B16 之11B-NMR 光譜..................................194 附圖 88. 化合物 B17 之1H-NMR 光譜...................................195 附圖 89. 化合物 B17 之13C-NMR 光譜..................................196 附圖 90. 化合物 B17 之11B-NMR 光譜..................................197 附圖 91. 化合物 B18 之1H-NMR 光譜...................................198 附圖 92. 化合物 B18 之13C-NMR 光譜..................................199 附圖 93. 化合物 B18 之11B-NMR 光譜..................................200 附圖 94. 化合物 B22 之1H-NMR 光譜...................................201 附圖95. 化合物 B22 之13C-NMR 光譜..................................202 附圖 96. 化合物 B22 之11B-NMR 光譜..................................203 附圖 97. 化合物 B23 之1H-NMR 光譜...................................204 附圖 98. 化合物 B23 之13C-NMR 光譜..................................205 附圖 99. 化合物 B23 之11B-NMR 光譜..................................206 附圖 100. 化合物 B24 之1H-NMR 光譜...................................207 附圖 101. 化合物 B24 之13C-NMR 光譜..................................208 附圖 102. 化合物 B24 之11B-NMR 光譜..................................209 附圖 103. 化合物 B25 之1H-NMR 光譜...................................210 附圖 104. 化合物 B25 之13C-NMR 光譜..................................211 附圖 105. 化合物 B26 之1H-NMR 光譜...................................212 附圖 106. 化合物 B26 之13C-NMR 光譜..................................213 附圖 107. 化合物 B26 之11B-NMR 光譜..................................214 附圖 108. 化合物 B40 之1H-NMR 光譜...................................215 附圖 109. 化合物 B40 之13C-NMR 光譜..................................216 附圖 110. 化合物 B40 之11B-NMR 光譜..................................217 附圖 111. 化合物 B41 之1H-NMR 光譜...................................218 附圖 112. 化合物 B41 之13C-NMR 光譜..................................219 附圖 113. 化合物 B41 之11B-NMR 光譜..................................220 附圖114. 化合物 B42 之1H-NMR 光譜...................................221 附圖 115. 化合物 B42 之13C-NMR 光譜..................................222 附圖 116. 化合物 B42 之11B-NMR 光譜..................................223 附圖 117. 化合物 P1 之1H-NMR 光譜.....................................224 附圖 118. 化合物 P1 之13C-NMRc 光譜..................................225 附圖 119. 化合物 P1 之11B-NMR 光譜....................................226 附圖 120. 化合物 P2 之1H-NMR 光譜.....................................227 附圖 121. 化合物 P2 之13C-NMR 光譜....................................228 附圖 122. 化合物 P2 之11B-NMR 光譜....................................229 附圖 123. 化合物 P3 之1H-NMR 光譜.....................................230 附圖 124. 化合物 P3 之13C-NMR 光譜....................................231 附圖 125. 化合物 P3 之11B-NMR 光譜....................................232 附圖 126. 化合物 P4 之1H-NMR 光譜.....................................233 附圖 127. 化合物 P4 之13C-NMR 光譜....................................234 附圖 128. 化合物 P4 之11B-NMR 光譜....................................235 附圖 129. 化合物 P5 之1H-NMR 光譜.....................................236 附圖 130. 化合物 P5 之13C-NMR 光譜....................................237 附圖 131. 化合物 P5 之11B-NMR 光譜....................................238 |
參考文獻 |
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