第一部分:
本論文中我們設計與合成了兩系列含硼胜肽化合物。此類化合物可以以簡單的合成方法製備與純化。同時也使用了HepG2(肝癌)和MDA-MB231(乳癌)兩種癌細胞，來評估所合成之化合物的抗癌能力。藉由改變含硼化合物之結構來探討分子結構與生物活性之關係。
第二部分:
近年來由於含硼化合物在藥物開發上逐漸受到注意，因此含硼化合物的合成也逐漸受到重視。本研究利用Passerini三單元組成反應成功的合成出一系列的含硼化合物。由於多單元組成反應具備操作簡單、產物產出快速等優點，因此非常適合應用於含硼藥物的開發上。

part 1
	In this project, we have designed and synthesized two series of boron-containing analogues. These analogueswere synthesized via facile and efficientsynthetic operations.
	The anticancer potency of the synthesized boron-containing derivatives were evaluated by two cancer cell lines: HepG2 (liver cancer) and MDA-MB231 (drug resistant breast cancer). The structure-activity relationship (SAR) profiles indicated that inclusions of aphenylalanine in position 2, benzyl-protected serine in position 3, and a potassium trifluoroborate functional group greatly improved the compound’s ability against HepG2 and MDA-MB231 cell lines.

part 2
	In recent years, boron-containing compounds havedrawn the attention of medicinal research communityafter the success of the FDA approved drug: Velcade. In the second project, we have utilized the Passerini-type 3components reaction (P3CR) to construct series of boron-containing derivatives. Although the reaction condition was not yet optimized, the result have shown the novel protocol of generating structurally diverse boron-containing analogues via multicomponent reaction.

目錄 ..............................................................................I
圖表目錄 ......................................................................................III
光譜目錄 ......................................................................................VI
第一部分: .........................................................................................1
第一章:前言........................................................................................1
1-1:硼化合物常見的三種型態....................................................1
1-2: 含硼化合物在有機合成上之應用......................................3
1-3:含硼化合物在藥物化學上之應用........................................4
1-4:研究動機................................................................................9
第二章:結果與討論..........................................................................11
2-1:含硼胜肽化合物合成之討論..............................................11
2-2:含硼化合物之生物活性測試討論: ....................................31
第二部分: .......................................................................................48
第三章:前言......................................................................................48
3-1:理想有機反應......................................................................48
3-2:多組成反應(multicomponent reactions, MCRs) .............49
3-3: Passerine MCRs 與其應用................................................52
3-4:研究動機..............................................................................55
第四章:含硼Passerine-type 化合物合成之討論..........................56
第五章:實驗儀器與藥品..................................................................63
5-1:實驗儀器及測試方法..........................................................63
5-2:實驗藥品..............................................................................65
第六章:實驗步驟..............................................................................67
參考資料 .......................................................................................105

圖表目錄:
Fig. 1.1 常見的硼酸化合物.............................................................. 1
Fig. 1.2 常見的硼酯化合物.............................................................. 2
Fig. 1.3 常見的三氟硼酸化合物....................................................... 3
Fig. 1.4 含硼小藥物分子在治療疾病上的應用.............................. 5
Fig. 1.5 26S 蛋白酶質體.................................................................... 7
Fig. 1.6 各類型硼中子捕獲治療藥物.............................................. 8
Fig. 1.7 含aminomethyl 結構之藥物............................................. 10
Fig. 2.1 目標之化合物X = B(OH)2 ; Bpin ; -BF3K+..................................11
Fig. 2.2 合成所用之胺基酸起始物................................................... 11
Fig. 2.3 結構與活性(IC50)的關係圖................................................ 35
Fig. 2.4A、B 系列含硼胺基酸化合物對目標細胞之抑制活性比較
.............................................................................................. 36
Fig. 2.5 含硼胺基酸化合物之結構對目標細胞之抑制活性比較.. 38
Fig. 2.6 含硼胺基酸化合物之硼官能基對目標細胞抑制活性比較
.............................................................................................. 39
Fig. 2.7 含硼胜肽化合物之結構對目標細胞之抑制活性比較...... 41
Fig. 2.8 含硼胜肽化合物之結構對目標細胞之抑制活性比較...... 42
Fig. 2.9 含硼胜肽化合物之結構對目標細胞之抑制活性比較...... 43
Fig. 2.10 含硼胜肽化合物之結構對目標細胞之抑制活性比較.... 44
Fig. 3.1 strychninie............................................................................ 48
Fig. 3.2 理想的有機合成策略.......................................................... 49
Scheme 1.1 Suzuki-Miyaura cross-coupling rxn ........................... 4
Scheme 1.2 Petasis reaction.............................................................. 4
Scheme 1.3 含硼化合物水解過程中所產生的過渡狀態中間物... 6
Scheme 1.4 硼酸化合物和蛋白酶作用之機制............................... 7
Scheme 1.5 利用硼酸化合物調控胰島素釋放之機制................... 9
Scheme 2.1 胜肽化合物的置備方法................................................ 14
Scheme 2.2 含硼酯的胜肽化合物之合成方法............................... 16
Scheme 2.3 含三氟硼酸的胜肽化合物之合成方法....................... 18
Scheme 2.4 含硼酸的胜肽化合物之合成方法............................... 20
Scheme 2.5 推測之imine 合成機制............................................... 22
Scheme 2.6 含硼酯的aminomethyl 胜肽化合物的置備方法...... 23
Scheme 2.7 推測不純物之結構....................................................... 24
Scheme 2.8 含三氟硼酸的aminomethyl 胜肽化合物的置備方法
...................................................................................... 26
Scheme 2.9 含硼酯的aminomethyl 化合物之合成方法.............. 28
Scheme 2.10 含硼酸的aminomethyl 化合物之合成方法............ 30
Scheme 2.11 硼官能基之間之轉換反應式..................................... 45
Scheme 2.12 三氟硼酸在體內可能之作用機制............................. 47
Table 2.1 胜肽合成條件之測試........................................................ 13
Table 2.2 烯胺合成條件之測試........................................................ 22
Table 2.3 含硼胺基酸化合物之SAR 結果...................................... 31
Table 2.4 含硼雙胜肽化合物之SAR 結果..................................... 32
Table 2.5 含硼三胜肽化合物之SAR 結果..................................... 34
Table 2.6 硼酸化合物和三氟硼酸化合物對chymotrypsin、trypsin 上
之抑制效果......................................................................................... 47
Table 3.1 多組成反應的三種基本類型........................................... 51
Table 4.1 不含硼Passerini-type 化合物之合成............................. 57
Table 4.2 含硼Passerini-type 化合物合成之嘗試......................... 58
Table 4.3 含硼的passerini-type 化合物之反應條件測試............. 61
Table 4.4 含硼的passerini-type 化合物之合成方法..................... 62

光譜目錄:
附圖 1. 化合物 1c-2b-NHBoc 之1H-NMR 光譜..................108
附圖 2. 化合物 1c-2b-NHBoc 之13C-NMR 光譜.................109
附圖 3. 化合物 1c-2b-NH2 之1H-NMR.................................110
附圖 4. 化合物 1c-2b-NH2 之13C-NMR 光譜....................... 111
附圖 5. 化合物 1c-2e-NHBoc 之1H-NMR............................112
附圖 6. 化合物 1c-2e-NHBoc 之13C-NMR 光譜..................113
附圖 7. 化合物 1c-2e-NH2 之1H-NMR 光譜........................114
附圖 8. 化合物 1c-2e-NH2 之13C-NMR 光譜.......................115
附圖 9. 化合物 1c-2b-2a-NHBoc 之1H-NMR 光譜.............116
附圖 10. 化合物 1c-2b-2a-NHBoc 之13C-NMR 光譜............117
附圖 11. 化合物 1c-2b-2a-NH2 之1H-NMR 光譜..................118
附圖 12. 化合物 1c-2b-2a-NH2 之13C-NMR 光譜.................119
附圖 13. 化合物 1b-2d-NHBoc 之1H-NMR 光譜..................120
附圖 14. 化合物 1b-2d-NHBoc 之13C-NMR 光譜.................121
附圖 15. 化合物 1b-2d-NH2 之1H-NMR 光譜.......................122
附圖 16. 化合物 1b-2d-NH2 之13C-NMR 光譜......................123
附圖 17. 化合物 1b-2d-2e-NHBoc 之13C-NMR 光譜............124
附圖 18. 化合物 1b-2d-2e-NH2 之1H-NMR 光譜..................125
附圖19. 化合物 1b-2d-2e-NH2 之13C-NMR 光譜.................126
附圖 20. 化合物 A04 之1H-NMR 光譜...................................127
附圖 21. 化合物 A04 之13C-NMR 光譜..................................128
附圖 22. 化合物 A04 之11B-NMR 光譜..................................129
附圖 23. 化合物 A05 之1H-NMR 光譜...................................130
附圖 24. 化合物 A05 之13C-NMR 光譜..................................131
附圖 25. 化合物 A05 之11B-NMR 光譜..................................132
附圖 26. 化合物 A06 之1H-NMR 光譜...................................133
附圖 27. 化合物 A06 之13C-NMR 光譜..................................134
附圖 28. 化合物 A06 之11B-NMR 光譜..................................135
附圖 29. 化合物 A10 之1H-NMR 光譜...................................136
附圖 30. 化合物 A10 之13C-NMR 光譜..................................137
附圖 31. 化合物 A10 之11B-NMR 光譜..................................138
附圖 32. 化合物 A11 之1H-NMR 光譜...................................139
附圖 33. 化合物 A11 之13C-NMR 光譜..................................140
附圖 34. 化合物 A11 之11B-NMR 光譜..................................141
附圖 35. 化合物 A12 之1H-NMR 光譜...................................142
附圖 36. 化合物 A12 之13C-NMR 光譜..................................143
附圖 37. 化合物 A12 之11B-NMR 光譜..................................144
附圖38. 化合物 A16 之1H-NMR 光譜...................................145
附圖 39. 化合物 A16 之13C-NMR 光譜..................................146
附圖 40. 化合物 A16 之11B-NMR 光譜..................................147
附圖 41. 化合物 A17 之1H-NMR 光譜...................................148
附圖 42. 化合物 A17 之13C-NMR 光譜..................................149
附圖 43. 化合物 A17 之11B-NMR 光譜..................................150
附圖 44. 化合物 A18 之1H-NMR 光譜...................................151
附圖 45. 化合物 A18 之13C-NMR 光譜..................................152
附圖 46. 化合物 A18 之11B-NMR 光譜..................................153
附圖 47. 化合物 A22 之1H-NMR 光譜...................................154
附圖 48. 化合物 A22 之13C-NMR 光譜..................................155
附圖 49. 化合物 A22 之11B-NMR 光譜..................................156
附圖 50. 化合物 A23 之1H-NMR 光譜...................................157
附圖 51. 化合物 A23 之13C-NMR 光譜..................................158
附圖 52. 化合物 A23 之11B-NMR 光譜..................................159
附圖 53. 化合物 A24 之1H-NMR 光譜...................................160
附圖 54. 化合物 A24 之13C-NMR 光譜..................................161
附圖 55. 化合物 A24 之11B-NMR 光譜..................................162
附圖 56. 化合物 A25 之1H-NMR 光譜...................................163
附圖57. 化合物 A25 之13C-NMR 光譜..................................164
附圖 58. 化合物 A25 之11B-NMR 光譜..................................165
附圖 59. 化合物 A26 之1H-NMR 光譜...................................166
附圖 60. 化合物 A26 之13C-NMR 光譜..................................167
附圖 61. 化合物 A26 之11B-NMR 光譜..................................168
附圖 62. 化合物 A27 之1H-NMR 光譜...................................169
附圖 63. 化合物 A27 之13C-NMR 光譜..................................170
附圖 64. 化合物 A27 之11B-NMR 光譜..................................171
附圖 65. 化合物 A40 之1H-NMR 光譜...................................172
附圖 66. 化合物 A40 之13C-NMR 光譜..................................173
附圖 67. 化合物 A40 之11B-NMR 光譜..................................174
附圖 68. 化合物 A41 之1H-NMR 光譜...................................175
附圖 69. 化合物 A41 之13C-NMR 光譜..................................176
附圖 70. 化合物 A41 之11B-NMR 光譜..................................177
附圖 71. 化合物 A42 之1H-NMR 光譜...................................178
附圖 72. 化合物 A42 之13C-NMR 光譜..................................179
附圖 73. 化合物 A42 之11B-NMR 光譜..................................180
附圖 74. 化合物 B04 之1H-NMR 光譜...................................181
附圖 75. 化合物 B04 之13C-NMR 光譜..................................182
附圖76. 化合物 B04 之11B-NMR 光譜..................................183
附圖 77. 化合物 B10 之13C-NMR 光譜..................................184
附圖 78. 化合物 B10 之11B-NMR 光譜..................................185
附圖 79. 化合物 B11 之1H-NMR 光譜...................................186
附圖 80. 化合物 B11 之13C-NMR 光譜..................................187
附圖 81. 化合物 B11 之11B-NMR 光譜..................................188
附圖 82. 化合物 B12 之1H-NMR 光譜...................................189
附圖 83. 化合物 B12 之13C-NMR 光譜..................................190
附圖 84. 化合物 B12 之11B-NMR 光譜..................................191
附圖 85. 化合物 B16 之1H-NMR 光譜...................................192
附圖 86. 化合物 B16 之13C-NMR 光譜..................................193
附圖 87. 化合物 B16 之11B-NMR 光譜..................................194
附圖 88. 化合物 B17 之1H-NMR 光譜...................................195
附圖 89. 化合物 B17 之13C-NMR 光譜..................................196
附圖 90. 化合物 B17 之11B-NMR 光譜..................................197
附圖 91. 化合物 B18 之1H-NMR 光譜...................................198
附圖 92. 化合物 B18 之13C-NMR 光譜..................................199
附圖 93. 化合物 B18 之11B-NMR 光譜..................................200
附圖 94. 化合物 B22 之1H-NMR 光譜...................................201
附圖95. 化合物 B22 之13C-NMR 光譜..................................202
附圖 96. 化合物 B22 之11B-NMR 光譜..................................203
附圖 97. 化合物 B23 之1H-NMR 光譜...................................204
附圖 98. 化合物 B23 之13C-NMR 光譜..................................205
附圖 99. 化合物 B23 之11B-NMR 光譜..................................206
附圖 100. 化合物 B24 之1H-NMR 光譜...................................207
附圖 101. 化合物 B24 之13C-NMR 光譜..................................208
附圖 102. 化合物 B24 之11B-NMR 光譜..................................209
附圖 103. 化合物 B25 之1H-NMR 光譜...................................210
附圖 104. 化合物 B25 之13C-NMR 光譜..................................211
附圖 105. 化合物 B26 之1H-NMR 光譜...................................212
附圖 106. 化合物 B26 之13C-NMR 光譜..................................213
附圖 107. 化合物 B26 之11B-NMR 光譜..................................214
附圖 108. 化合物 B40 之1H-NMR 光譜...................................215
附圖 109. 化合物 B40 之13C-NMR 光譜..................................216
附圖 110. 化合物 B40 之11B-NMR 光譜..................................217
附圖 111. 化合物 B41 之1H-NMR 光譜...................................218
附圖 112. 化合物 B41 之13C-NMR 光譜..................................219
附圖 113. 化合物 B41 之11B-NMR 光譜..................................220
附圖114. 化合物 B42 之1H-NMR 光譜...................................221
附圖 115. 化合物 B42 之13C-NMR 光譜..................................222
附圖 116. 化合物 B42 之11B-NMR 光譜..................................223
附圖 117. 化合物 P1 之1H-NMR 光譜.....................................224
附圖 118. 化合物 P1 之13C-NMRc 光譜..................................225
附圖 119. 化合物 P1 之11B-NMR 光譜....................................226
附圖 120. 化合物 P2 之1H-NMR 光譜.....................................227
附圖 121. 化合物 P2 之13C-NMR 光譜....................................228
附圖 122. 化合物 P2 之11B-NMR 光譜....................................229
附圖 123. 化合物 P3 之1H-NMR 光譜.....................................230
附圖 124. 化合物 P3 之13C-NMR 光譜....................................231
附圖 125. 化合物 P3 之11B-NMR 光譜....................................232
附圖 126. 化合物 P4 之1H-NMR 光譜.....................................233
附圖 127. 化合物 P4 之13C-NMR 光譜....................................234
附圖 128. 化合物 P4 之11B-NMR 光譜....................................235
附圖 129. 化合物 P5 之1H-NMR 光譜.....................................236
附圖 130. 化合物 P5 之13C-NMR 光譜....................................237
附圖 131. 化合物 P5 之11B-NMR 光譜....................................238

參考資料
1.	Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483.
2.	Ferrier, R. J. Adv. Carbohydr. Chem. Biochem. 1978, 35, 31-80.
3.	Ishihara, K.;Yamamoto, H. Eur. J. Org. Chem. 1999, 527-538.
4.	Petasis, N.A.; Zavialov, I.A. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 445-446.
5.	Miyaura, N.; Suzuki, A. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1979,    866-867.
6.	Chan, D. M. T.; Monaco, K. L.; Wang, R.-P.; Winters, M. P. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2933-2936.
7.	Petasis, N. A.; Zavialov, I.A. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 445-446.
8.	Petasis, N. A.; Zavialov, I.A. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 11798-11799.
9.	Walker, B.; Lynas, J. F. Cell. Mol. Life. Sci. 2001, 58, 596-624.
10.	Myung, J.; Kim, K. B.; Crews, C. M. Med. Res. Rev. 2001, 21, 245-273.
11.	Soloway, A. H.; Tjarks, W.; Barnum, B. A.; Rong, F.-G.; Barth, R. F.; Codogni, I. M.; Wilson, G. Chem. Rev. 1998, 98, 1515–1562.
12.	Kitano, S.; Koyama, Y.; Kataoka, K.; Okano, T.; Sakurai, Y. J. Control Release 1992, 19, 162-170.
13.	Yoon, J.; Czarnik, A. W. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 5874-5875.
14.	James, T. D.; Sandanayake, K. R. A. S.; Shinkai, S.; Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996, 35, 1911-1922.
15.	Wang, W.; Gao, X.; Wang, B.; Current Org. Chem. 2002, 6, 1285-1317.
16.	Sugasaki, A.; Sugiyasu, K.; Ikeda, M.; Takeuchi, M.; Shinkai, S. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 10239-10244.
17.	Yang, W.; Gao, S.; Gao, X.; Karnati, V. V. R.; Ni, W.; Wang, B.; Hooks, W. B.; Carson, J.; Weston, B. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 2175-2177.
18. Adams, J. B.; Cruickshank, A. A.; Dick, L. R.; Klunder, J. M.; Ma, Y.-T.; Plamondon, L.; Stein, R. L. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 333-338.
19. Yang, W.; Gao, X.; Wang, B. Medicinal Research Review 2003, 3, 346-368.
20. Abbenante, G.; Fairlie, D. P. Med. Chem. 2005, 1, 71-104.
21. Davie, E. J. Biol.Chem. 2003, 278, 50819-50832.
22. Angelman H. Dev. Med. Child. Neurol. 1965, 7, 681-688.
23. Mori, H.; Kondo, J.;, Ihara, Y. Science 1987, 235, 1641-1644.
24. Kataoka, K.; Miyazaki, H.; Bunya, M.; Okano, T.; Sakurai, Y. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 12694-12695.
25. Han, S-P.; Kim, Y-A. Tetrahedron 2004, 60, 2447-2467.
26. Molander, G. A.; Trice, S. L. J.; Dreher, S. D. J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 17701–17703.
27. Aggarwal, V. K.; Ros, A.; Bagutski, V. Tetrahedron 2009, 65, 9956-9960.
28. Molander, G. A.; Cavalcanti, L. N.; Pan, P-S.; Kennedy, L. E. J. Org. Chem. 2009, 74, 7364-7369.
29. Burkhardt, E. R.; Coleridge, B. M. Tetrahedron Letters 2008, 49, 5152–5155.
30. Shah, D. O.; Gorenstein, D. G.; Biochem. 1983, 22, 6096.
31. Dixon, M.; Biochem. J. 1953, 55, 170.
32. Woodward, R. B.; Cava, M. P.; Ollis, W. D.; Hunger, H.; Daeniler, H. U.; Schenker, K. J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 4749.
33. Magnus, P.; Bonnert, M. G.; Kim, C. S.; McQuire, L.; Merritt, A.; Vicker, N. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 4403.
34. Knight, S. D.; Overman, L. E.; Pairaudeau, G. J. Am. Chem. 1993, 115, 9293.
35. Kuehne, M. E.; Xu, F. J. Org. Chem. 1993, 58, 7490.
36. Rawahl, V. H.; Iwasa. J. Org. Chem. 1994, 59, 2685.
37. Wender, P. A.; Handy, S. T.; Wright, D. L. Chem. Ind. 1997, 765.
38. Strecker, A. Liebigs. Ann. Chem. 1850, 75, 27.
39. Hantzsch, A. Justus. Liebigs. Ann. Chem. 1882, 215, 1.
40. Robinson, R. J. Chem. Soc. (London) 1917, 111, 876.
41. Passerini, M. Gazz.Chem. Ital. 1922, 52, 432.
42. Armstrong, R. W.; Combs, A. P.; Tempest, P. A.; Brown, S. D.; Keating, T. A. Acc. Chem. Res. 1996, 29, 123.

43. Schmidt, U.; Weinbrenner, S. J. Chem. Soc. Chem. Connun. 1994, 1003.
44. Yehia, N. A. M.; Antuch, W.; Beck, B.; Hess, S.; Schauer-Vukasinovic, V.; Almstetter, M.; Furer, P.; Herdtweck, E.; Domling, A. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 3121.
45. Ting, R.; Harwig, C. W.; Lo, J.; Li, Y.; Adam, M. J.; Ruth, T. J.; Perrin, D. M. J. Org. Chem. 2008, 73, 4662-4670.
46. Mironov, M. A.; Ivantsova, M. N.; Tokareva, M. I.; Molrushin, V. S. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 3957-3960.
47. Dai, W. M.; Li, H. Tetrahedron 2007, 63, 12866-12876.