長期以來，化學家對polyhydroxylated piperidines與其衍生物作為醣水解酵素抑制劑 (glycosidase inhibitors) 的功用研究較為廣泛，因為其具有潛力發展成治療癌症、糖尿病、病毒感染的藥物。
　　而早期研究發現，六圓環azasugars中具methyl官能基之分子，對醣水解酵素有相當好的抑劑效果。例如：Dexoxyfucon-ojirimycin (1,5-Dideoxy-1,5-imino-L-fucitol)，對α-fucosidase有相當好的抑制活性 (Ki = 0.0013μM)；本實驗室過去著重在七圓環含氮分子 (azepanes)的合成，因為有研究報導七圓環之azasugars (azepanes)較六圓環azasugars結構上更具彈性，更容易嵌入酵素的活化中心，進而達到更良好的抑制效果；而azepanes中具烷類取代基的分子至今尚未見諸於文獻報導。為了解以上推論之基礎，因此我們合成了一系列具立體化學特異性的polyhydroxylated 7-methyl-及7-butylazepanes，來探討azepanes 之C-7位置上具烷基的取代基對醣水解酵素活性是否有決定性影響。

The biological activities of polyhydroxylated piperidines and their derivatives have been extensively studied during the past decades. These molecules are potentially therapeutic agents, especially, to serve as glycosidase inhibitors in treatment of cancers, diabetes and viral infections.
The C- and N-alkylated piperidines are competitive glycosidase inhibitors to their corresponding molecules. Among them, deoxyfuconojirimycin (1,5-deoxy-1,5-imino-L-fucitol) was inhibitor against

目錄
中文摘要..................Ⅰ
英文摘要..................Ⅱ
目錄......................Ⅲ
圖表目錄..................V
附圖....................VIII
縮寫名詞................XIII

第一章	緒論
1-1. 前言.......................1
1-2. 研究動機...................4

第二章	結果與討論
2-1 合成討論...................12
2-2 結論.......................27

第三章	實驗儀器與藥品
3-1. 實驗基本條件..............28
3-2. 反應溶劑乾燥法............28
3-3. TLC 顯色劑之配置方法......29
3-4. 實驗儀器與測試方法........30
3-5. 實驗藥品..................33

第四章 實驗步驟................35
4-1. 加成反應..................35
4-2. 氧化重排反應..............38
4-3. 還原反應..................42
4-4. 保護反應..................46
4-5. 還原氮化之環合反應........50
4-6. 氫化反應..................56

參考資料.......................64

附圖 ....................68
圖目錄
圖1. 醣水解酵素水解之保留機制...................................................2
圖2. 醣水解酵素水解之反轉機制...................................................3
圖3. (a) oxonium ion (b) 被質子化之azasugar (c) 酵素切除配醣
(glycoside)的假想過渡態圖.....................................................3
圖4. 各種不同結構、官能基之polyhydroxylated piperidines....4
圖5. 具有效抑制醣水解酵素之polyhydroxylated hydroxy
methylene piperidines..............................................................5
圖6.7-Hydroxymethylone-3,4,5-trihydorxyazepanes 之合成...........6
圖7. 1,5-Dideoxy-1,5-imino-L-fucitol 之合成...............................7
圖8. 具不同立體化學之methyl 官能基之polyhydroxylated
piperidines................................................................................8
圖9. 論文中所合成Polyhydroxylated 7-alkylazepanes 之結構......9
圖10. 由D-(－)-quinic acid 所合成之
(3S,4R,5R)-3,4,5-Trihydroxy-7-alkylazepane......................10
圖11. 由D-(－)-quinic acid 所合成之
(3R,4S,5R)-3,4,5-Trihydroxy-7-alkylazepane......................11
圖12. 以D-(-)-quinic acid 為起始物合成1、2、3、4、5、6、7、
8...........................................................................................12
圖13. 利用D-(－)-quinic acid 合成化合物9 ...............................13
圖14. 利用D-(－)-quinic acid 合成化合物24...............................13
圖15. 利用RLi (R = Me or nBu )/CeCl3/THF 合成化合物10、11、

12、13 .......................................................................15
圖16. 由MM2計算化合物9 最小能量之立體構形......................15
圖17. 化合物9 加成反應之示意圖................................................16
圖18. 由MM2 計算化合物24 之最小能量之立體構形..............17
圖19. 化合物24 進行加成反應之示意圖......................................18
圖20. 化合物10、11 進行氧化重排反應......................................19
圖21. 由MM2 計算化合物10、11 最穩定狀態之立體構形......19
圖22. 化合物10、11 進行氧化重排反應之示意圖.....................20
圖23. 化合物14、15 進行還原反應之示意圖.............................21
圖24. 化合物29、30 進行還原反應之示意圖.............................22
圖25. MOM 保護之化合物16、17、31、32..................................22
圖26. 化合物18、19 還原氮化之環合反應之示意圖....................24
圖27. 化合物33、34 還原氮化之環合反應之示意圖....................25
圖28. 化合物1、2、3、4 之合成..................................................26
圖29. 化合物5 (6)、7 (8)之合成....................................................26

表目錄
表1. 具polyhydroxylated hydroxy methylene piperidines 官能基之
抑制活性 (IC50).......................................................................5
表2. Polyhydroxylated piperidines 之生物活性…...........................8
附圖目錄
附圖1. 化合物14 之1H NMR (300 MHz, CDCl3) ........................68
附圖2. 化合物14 之13C NMR (75.4 MHz, CDCl3) ......................69
附圖3. 化合物15 之1H NMR (300 MHz, C6D6) .........................70
附圖4. 化合物15 之13C NMR (75.4 MHz, C6D6) .......................71
附圖5. 化合物29 之1H NMR (300 MHz, CDCl3) ........................72
附圖6. 化合物29 之13C NMR (75.4 MHz, CDCl3) ......................73
附圖7. 化合物30 之1H NMR (300 MHz, CDCl3) ........................74
附圖8. 化合物30 之13C NMR (75.4 MHz, CDCl3) ......................75
附圖9. 化合物16 之1H NMR (300 MHz, C6D6) .........................76
附圖10. 化合物16 之13C NMR (75.4 MHz, C6D6) ....................77
附圖11. 化合物17 之1H NMR (300 MHz, C6D6) ......................78
附圖12. 化合物17 之13C NMR (75.4 MHz, C6D6) ....................79
附圖13. 化合物31 之1H NMR (300 MHz, C6D6) ......................80
附圖14. 化合物31 之13C NMR (75.4 MHz, C6D6) ....................81
附圖15. 化合物32 之1H NMR (300 MHz, C6D6) ......................82
附圖16. 化合物32 之13C NMR (75.4 MHz, C6D6) ....................83
附圖17. 化合物18 之1H NMR (300 MHz, C6D6) ......................84
附圖18. 化合物18 之13C NMR (75.4 MHz, C6D6) ....................85
附圖19. 化合物19 之1H NMR (300 MHz, C6D6) ......................86
附圖20. 化合物19 之13C NMR (75.4 MHz, C6D6) ....................87
附圖21. 化合物33 之1H NMR (300 MHz, C6D6) ......................88
附圖22. 化合物33 之13C NMR (75.4 MHz, C6D6) ....................89
附圖23. 化合物34 之1H NMR (300 MHz, C6D6) ......................90
附圖24. 化合物34 之13C NMR (75.4 MHz, C6D6) ....................91
附圖25. 化合物21 之1H NMR (600 MHz, C6D6) .........................92
附圖26. 化合物21 之13C NMR (150 MHz, C6D6) ........................93
附圖27. 化合物21 之COSY 圖譜(600 MHz, C6D6) ....................94
附圖28. 化合物21 之NOESY 圖譜(600 MHz, C6D6) .................95
附圖29. 化合物21 之HMBC圖譜(600 MHz, C6D6) ....................96
附圖30. 化合物21 之HMQC圖譜(600 MHz, C6D6) ...................97
附圖31. 化合物20 之1H NMR (600 MHz, C6D6) .........................98
附圖32. 化合物20 之13C NMR (150 MHz, C6D6) .......................99
附圖33. 化合物20 之COSY 圖譜(600 MHz, C6D6) ..................100
附圖34. 化合物20 之NOESY 圖譜(600 MHz, C6D6) ...............101
附圖35. 化合物20 之HMBC圖譜(600 MHz, C6D6) ..................102
附圖36. 化合物20 之HMQC圖譜(600 MHz, C6D6) .................103
附圖37. 化合物23 之1H NMR (600 MHz, C6D6) .......................104
附圖38. 化合物23 之13C NMR (150 MHz, C6D6) ......................105
附圖39. 化合物23 之COSY 圖譜(600 MHz, C6D6) ..................106
附圖40. 化合物23 之NOESY 圖譜(600 MHz, C6D6) ...............107
附圖41. 化合物23 之HMBC圖譜(600 MHz, C6D6) ..................108
附圖42. 化合物23 之HMQC圖譜(600 MHz, C6D6) .................109
附圖43. 化合物22 之1H NMR (600 MHz, C6D6) .......................110
附圖44. 化合物22 之13C NMR (150 MHz, C6D6) ......................111
附圖45. 化合物22 之COSY 圖譜(600 MHz, C6D6) ..................112
附圖46. 化合物22 之NOESY 圖譜(600 MHz, C6D6) ...............113
附圖47. 化合物22 之HMBC圖譜(600 MHz, C6D6) ..................114
附圖48. 化合物22 之HMQC 圖譜(600 MHz, C6D6) .................115
附圖49. 化合物35 之1H NMR (600 MHz, C6D6) .......................116
附圖50. 化合物35 之13C NMR (150 MHz, C6D6) ......................117
附圖51. 化合物35 之COSY 圖譜(600 MHz, C6D6) ..................118
附圖52. 化合物35 之NOESY 圖譜(600 MHz, C6D6) ...............119
附圖53. 化合物35 之HMQC圖譜(600 MHz, C6D6) ..................120
附圖54. 化合物35 之HMBC 圖譜(600 MHz, C6D6) .................121
附圖55. 化合物2 之1H NMR (600 MHz, D2O) ..........................122
附圖56. 化合物2 之13C NMR (150 MHz, D2O) .........................123
附圖57. 化合物2 之COSY 圖譜(600 MHz, D2O) .....................124
附圖58. 化合物2 之NOESY 圖譜(600 MHz, D2O) ..................125
附圖59. 化合物2 之HMQC圖譜(600 MHz, D2O) .....................126
附圖60. 化合物2 之HMBC 圖譜(600 MHz, D2O) ...................127
附圖61. 化合物1 之1H NMR (600 MHz, D2O) ..........................128
附圖62. 化合物1 之13C NMR (150 MHz, D2O) .........................129
附圖63. 化合物1 之COSY 圖譜(600 MHz, D2O) .....................130
附圖64. 化合物1 之NOESY 圖譜(600 MHz, D2O) ..................131
附圖65. 化合物1 之HMQC圖譜(600 MHz, D2O) .....................132
附圖66. 化合物1 之HMBC 圖譜(600 MHz, D2O) ....................133
附圖67. 化合物3 之1H NMR (600 MHz, D2O) ..........................134
附圖68. 化合物3 之13C NMR (150 MHz, D2O) .........................135
附圖69. 化合物3 之COSY 圖譜(600 MHz, D2O) .....................136
附圖70. 化合物3 之NOESY 圖譜(600 MHz, D2O) ..................137
附圖71. 化合物3 之HMQC圖譜(600 MHz, D2O) .....................138
附圖72. 化合物3 之HMBC圖譜(600 MHz, D2O) .....................139
附圖73. 化合物4 之1H NMR (600 MHz, D2O) ..........................140
附圖74. 化合物4 之13C NMR (150 MHz, D2O) .........................141
附圖75. 化合物4 之COSY 圖譜(600 MHz, D2O) .....................142
附圖76. 化合物4 之NOESY 圖譜(600 MHz, D2O) ..................143
附圖77. 化合物4 之HMQC圖譜(600 MHz, D2O) .....................144
附圖78. 化合物4 之HMBC 圖譜(600 MHz, D2O) ....................145
附圖79. 化合物5 之1H NMR (600 MHz, D2O) ..........................146
附圖80. 化合物5 之13C NMR (150 MHz, D2O) .........................147
附圖81. 化合物5 之COSY 圖譜(600 MHz, D2O) .....................148
附圖82. 化合物5 之NOESY 圖譜(600 MHz, D2O) ..................149
附圖83. 化合物5 之HMQC圖譜(600 MHz, D2O) .....................150
附圖84. 化合物5 之HMBC 圖譜(600 MHz, D2O) ....................151
附圖85. 化合物7 之1H NMR (600 MHz, D2O) ..........................152
附圖86. 化合物7 之13C NMR (150 MHz, D2O) .........................153
附圖87. 化合物7 之COSY 圖譜(600 MHz, D2O) .....................154
附圖88. 化合物7 之NOESY 圖譜(600 MHz, D2O) ..................155
附圖89. 化合物7 之HMQC圖譜(600 MHz, D2O) .....................156
附圖90. 化合物7 之HMBC 圖譜(600 MHz, D2O) ....................157

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