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系統識別號 U0002-2908200713311400
中文論文名稱 雙乳化法製備生物可分解聚酯奈米微粒之藥物釋放研究
英文論文名稱 Studies on drug release behavior of biodegradable poly(hydroxyalkanoate) nanoparticles prepared by a double emulsion method
校院名稱 淡江大學
系所名稱(中) 化學工程與材料工程學系碩士班
系所名稱(英) Department of Chemical and Materials Engineering
學年度 95
學期 2
出版年 96
研究生中文姓名 蘇尹翎
研究生英文姓名 Yin-Ling Su
學號 694361485
學位類別 碩士
語文別 中文
口試日期 2007-07-26
論文頁數 104頁
口試委員 指導教授-董崇民
委員-邱文英
委員-陳信龍
委員-陳志成
中文關鍵字 奈米微粒  聚羥基丁酯-羥基己酯  鹽酸四環素  藥物釋放 
英文關鍵字 nanoparticles  hydrochloride tetracycline  drug release  poly(3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyhexanoate) 
學科別分類
中文摘要 本研究以生物可分解塑膠PHBHHx作為載體,利用雙乳化(Double emulsion, W1/O/W2)溶劑揮發法製造奈米微粒。首先利用NMR、FTIR對PHBHHx做結構鑑定,確認其HHx含量,並且測量分子量和熱性質。利用雙乳化溶劑揮發法製備微粒,內部水相(W1)、油相(O, CHCl3)及外部水相(W2)的體積比為1:5:30,同時於外部水相添加界面活性劑及不同含量之PVA增稠劑,利用超音波細胞破碎機進行乳化,溶劑揮發完畢後,乳液中微粒之粒徑在200-300nm之間,隨著PVA含量從0.2%增加至1%,粒徑從296nm減小至205nm。另外實驗也發現在相同條件下,利用HHx含量為10%之PHBHHx共聚物作為載體所得到之微粒粒徑稍微小於以HHx含量為5%之PHBHHx共聚物作為載體所得之微粒,這是由於PHBHHx10的分子量小於PHBHHx5,而造成油相黏度減小,若降低PHBHHx在油相中之濃度,則由於黏度之降低,也可減小微粒之粒徑。
最後選擇HHx含量為10%的PHBHHx作為載體去包覆鹽酸四環素或稱四環素鹽酸鹽(tetracycline hydrochloride),利用ATR-FTIR分析微粒,可以得知在微粒的表面上有藥物的殘留,而隨著藥物添加量的增加,殘留量越多。藉由TGA分析發現,PHBHHx的熱裂解溫度約在280oC,而包覆藥物的微粒熱裂解溫度提昇了20 oC。計算不同藥物包覆量微粒的產率(yield,%)、微粒內藥物的含量(loading,%)、包覆率(encapsulation efficiency,%),所得微粒產率在71-86%之間,承載率在3.5-2.2%之間,而包覆率則在26-54%之間,並且隨著藥物添加量的增加而降低。
將不同藥物含量的微粒置於透析袋中於去離子水中釋放,所有的微粒呈現出非常輕微的突釋現象。藥物釋放過程中,當微粒所含的藥物量越多釋放速率越快,且微粒的釋放屬於一階段模式的釋放行為,80%的藥物都於此階段釋放。
英文摘要 In this study, poly(3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyhexanoate)(PHBHHx) nanoparticles containing hydrochloride tetracycline, as a model of water-soluble drugs, were prepared by W1/O/W2 emulsion using a sonicator and a solvent evaporation method. Two PHBHHx copolymers, namely PHBHHx5 and PHBHHx10, were in this study, which had 5.0 and 9.1% HHx content in composition, respectively. GPC results rvealed that they also had different molecular weight, in which PHBHHx5 had a molecular weight (Mw) of 653000, and the other one PHBHHx10, 348000. In double emulsion (W1/O/W2), the ratio of internal aqueous phase (W1), oil phase (O) and external aqueous phase (W2) was 1:5:30 (v/v/v), in which the external aqueous containing surfactant (Tween80) and PVA used as a stabilizer. After emulsification and solvent evaporation, particle size distribution was measured using laser light scattering method, and found to be between 200 and 300nm.Particle size decreasesd from 296nm to 205nm with increasing the PVA content from 0.2%(w/v) to 1%(w/v). Under the same experimental conditions, particles prepared by PHBHHx5 those were smaller than prepared by PHBHHx10.This is because the molecular weight of PHBHHx10 is smaller than that of PHBHHx5 and thus, the viscosity in oil phase would be smaller.Furthermore, the viscosity in oil phase and the particle size decreased as the concentration of PHBHHx in oil phase decreased.
PHBHHx10 was chosen as a carrier to encapsulate hydrochloride tetracycline. ATR-FTIR was utilized to investigate the residual drug on surfaces of nanoparticles. It indicated that the residual drug on surface increased as the added amount of drug were increased.TGA thermograms shows that the maximum degradation temperature of PHBHHx was about 280oC, and that of nanoparticles containing drug were raised up to about 300oC. After encapsulation yield, loading and encapsulation efficiency were all calculated. The results revealed that the yield were between 71-86%, loading 3.5-2.2% and encapsulation efficiency 26-54%, and the encapsulation efficiency decreased with the adding amount of drug. After 10 hours in deionized water, drug release amount of all nanoparticles reached 80%.
論文目次 目錄
致謝 I
中文摘要 II
英文摘要 IV
目錄 VI
圖目錄 XI
表目錄 XVII
第一章 緒論 1
1-1 前言 1
1-2研究動機 2
1-3研究目的 4
第二章 文獻回顧 6
2-1 聚羥基烷酯(PHA)簡介 6
2-1-1 結構與性質 6
2-1-2 PHA來源及生產 7
2-1-3 PHA的未來發展及應用 10
2-2高分子於藥物傳輸之應用 11
2-2-1理想的藥物傳輸 11
2-2-2 藥物控制釋放技術 12
2-3 Fick’s First Law 13
2-4零階、一階及t-1/2的藥物釋放模型 14
2-5微粒包覆技術 15
2-6 乳化的簡介與原理 18
2-6-1 乳液的不穩定性 19
2-6-2 影響乳化的因素 21
2-6-3界面活性劑 23
2-6-4 HLB 24
2-6-5微粒的表面型態 26
2-6-6乳化液滴內部水相的聚集 27
2-6-7 影響微粒粒徑與PDI值因素 28
2-6-8 PVA的殘留 31
2-7 四環素 33
2-7-1 鹽酸四環素的溶解度 34
第三章 實驗 36
3-1實驗藥品 36
3-2實驗儀器 37
3-3實驗步驟 40
3-3-1以PHBHHx為載體包覆鹽酸四環素製備微粒流程 40
3-3-2檢量線的製作 40
3-3-3微粒的製備-雙乳化溶劑揮發法: 40
3-3-3利用顯微鏡觀察溶劑揮發情形(OM) 43
3-3-4粒徑分析 43
3-3-5膠體滲透層析儀分析(GPC) 44
3-3-6傅利葉紅外線光譜儀分析(FTIR-ATR) 44
3-3-7核磁共振光譜儀分析(NMR) 44
3-3-8微分掃描卡計分析(DSC) 45
3-3-9熱重分析儀分析(TGA) 45
3-3-10場發射掃描式電子顯微鏡分析(SEM) 45
3-3-11藥物釋放 46
第四章 結果與討論 47
4-1 PHBHHx結構及性質測定 47
4-1-1 結構鑑定 47
4-1-2熱性質分析 51
4-2顯微鏡觀察乳液形態 54
4-2-1雙乳化液滴形態 54
4-2-2乳液溶劑的揮發情形 57
4-2-3內部水相的聚集 59
4-3乳化條件的選擇 61
4-3-1 操作儀器的選擇 61
4-3-2界面活性劑的濃度 62
4-3-3 PVA的濃度 63
4-3-4 超音波細胞破碎機操作條件 65
4-4微粒的大小 67
4-4-1 PHBHHx及PVA含量的影響 67
4-4-2界面活性劑含量的影響 70
4-4-3 冷凍乾燥與離心的影響 71
4-5微粒的表面型態 74
4-6 UV檢測包覆藥物含量 81
4-6-1 鹽酸四環素溶於水中的檢量線 81
4-6-2 Tween80及PVA溶於水中的UV光譜圖 83
4-6-3 PHA微粒對於UV的影響 83
4-7 包覆藥物微粒分析 85
4-7-1產率、包覆率、承載率的計算 85
4-7-2微粒ATR-FTIR分析 88
4-7-3 微粒TGA分析 90
4-7-4 微粒之藥物釋放 93
第五章 結論 98
建議事項 100
第六章 參考文獻 101

圖目錄
圖1-1傳統給藥型與釋放控制藥物劑型血中濃度變化之比較 2
圖2-1 PHA的歷史沿革 6
圖2-2 PHA的結構 7
圖2-3 PHB的合成途徑 8
圖2-4零階、一階及t-1/2的藥物累積釋放量與時間關係圖 14
圖2-5零階、一階及t-1/2的藥物其釋放速率與時間關係圖 15
圖2-6 單乳化與雙乳化溶液示意圖 18
圖2-7 W1/O/W2雙乳化液滴示意圖 18
圖2-8 乳液中顆粒分散的情形 20
圖2-9 Span系列的結構 24
圖2-10 Tween系列的結構 25
圖2-11四環素(tetracycline base)的分子結構 33
圖2-12鹽酸四環素(tetracycline hydrochloride)的分子結構 34
圖3-1 PHBHHx為載體包覆鹽酸四環素製備微粒流程圖 40
圖3-2減壓揮發裝置圖 42
圖3-3離心水洗示意圖 43
圖4-1 PHBHHx5及PHBHHx10的FTIR圖譜 47
圖4-2 PHBHHx分子結構圖 48
圖4-3 PHBHHx5的NMR吸收圖譜 48
圖4-4 PHBHHx10的NMR吸收圖譜 49
圖4-5不同HHx含量的PHBHHx的DSC圖 52
圖4-6 不同HHx含量的PHBHHx的TGA圖 53
圖4-7不同HHx含量的PHBHHx的DTG圖 53
圖4-8 W1/O/W2液滴顯微鏡圖。PHBHHx5/CHCl3=5% (w/v), Tween80/W2=1x10-3M, PVA/W2=1% (w/v),W1/O乳化時間:3min, 50W, W1/O/W2乳化時間:4min, 50W 55
圖4-9 W1/O/W2液滴顯微鏡圖。PHBHHx5/CHCl3=5% (w/v), Tween80/W2=1x10-3M, PVA/W2=1% (w/v),W1/O乳化時間:3min, 50W, W1/O/W2乳化時間:4min, 50W 55
圖4-10 W1/O/W2液滴顯微鏡圖。PHBHHx5/CHCl3=5% (w/v), Tween80/W2=1x10-3M, PVA/W2=0.5% (w/v),W1/O乳化時間:3min, 50W, W1/O/W2乳化時間:4min, 50W 56
圖4-11 W1/O/W2液滴顯微鏡圖。PHBHHx5/CHCl3=5% (w/v), Tween80/W2=1x10-3M, PVA/W2=0.2% (w/v),W1/O乳化時間:3min, 50W, W1/O/W2乳化時間:4min, 50W 56
圖4-12顯微鏡觀察下的溶劑揮發情形(a)揮發時間:0秒(b)揮發時間:5秒(c)揮發時間12秒(d)揮發時間21秒. PHBHHx5/CHCl3=5% (w/v), Tween80/W2=1x10-3M, PVA/W2=5% (w/v),W1/O乳化時間:3min, 50W, W1/O/W2乳化時間:4min, 50W 58
圖4-13顯微鏡觀察下的溶劑揮發情形(a)揮發時間:0秒(b)揮發時間:4秒(c)揮發時間8秒(d)揮發時間12秒. PHBHHx5/CHCl3=5% (w/v), Tween80/W2=1x10-3M, PVA/W2=0.2% (w/v),W1/O乳化時間:3min, 50W, W1/O/W2乳化時間:4min, 50W 59
圖4-14顯微鏡觀察下的內部水相聚集情形(a)揮發時間:0秒(b)揮發時間:11秒(c)揮發時間:11.4秒(d)揮發時間:11.8秒(e)揮發時間: 12.2秒(f)揮發時間: 12.6秒(g)揮發時間:13秒(h)揮發時間:14秒。PHBHHx5/CHCl3=5% (w/v), Tween80/W2=1x10-3M, PVA/W2=5% (w/v),W1/O乳化時間:3min, 50W, W1/O/W2乳化時間:4min, 50W 60
圖4-15以PMMA為載體利用均質機製備微粒,微粒之粒徑分佈圖。 PMMA/CHCl3=1% (w/v), Tween80/W2=1x10-3M, PVA/W2=5% (w/v),均質機6000rpm, 2min, 單乳化 62
圖4-16 Creaming及Breaking現象。單乳化(O/W=5/30)左方操作條件為:PMMA/CHCl3=1% (w/v), Tween80/W2=1x10-3M, PVA/W2=0.5% (w/v),乳化時間5min, 50W。單乳化(O/W=5/30)右方操作條件: PMMA/CHCl3=1% (w/v), Tween80/W2=1x10-3M,乳化時間5min, 50W 64
圖4-17 PMMA為載體利用雙乳化製備微粒(W1/O/W2=1/5/30,v/v/v),微粒之粒徑分佈圖。PMMA/CHCl3=5% (w/v), Tween80/W2=1x10-3M, PVA/W2=5% (w/v),W1/O乳化時間:3分鐘, 50W, W1/O/W2乳化時間:10分鐘, 50W 66
圖4-18 PMMA為載體利用雙乳化製備微粒(W1/O/W2=1/5/30,v/v/v),微粒之粒徑分佈圖。PMMA/CHCl3=5% (w/v), Tween80/W2=1x10-3M, PVA/W2=5% (w/v),W1/O乳化時間:3min分鐘, 50W, W1/O/W2乳化時間:4min, 50W 66
圖4-19外部水相中不同PVA含量對乳液中微粒粒徑的影響 68
圖4-20外部水相中不同PVA含量對乳液中微粒粒徑的影響PHBHHx10/CHCl3=5% (w/v), Tween80/W2=1x10-3M, 69
圖4-21油相中不同PHBHHx含量對乳液中微粒粒徑的影響 PHBHHx10, Tween80/W2=2x10-3M, PVA/W2=0.5% (w/v),W1/O乳化時間:3min, 50W, W1/O/W2乳化時間:4min, 50W 69
圖4-22外部水相不同Tween80濃度對乳液中微粒粒徑的影響 71
圖4-23 PHBHHx10 5% (w/v) 乳液直接凍乾及有無加水離心再凍乾後所得微粒粒徑比較圖 73
圖4-24乳液直接凍乾及有無加水離心再凍乾後所得粒徑分佈圖PHBHHx10/CHCl3=5% (w/v), Tween80/W2=2x10-3M, PVA/W2=5% (w/v),W1/O乳化時間:3min, 50W, W1/O/W2乳化時間:4min, 50W 74
圖4-25 PHBHHx10 5% (w/v), 不同PVA含量的SEM圖(乳液經稀釋後在室溫直接揮發) 75
圖4-26 PHBHHx10 5% (w/v), PVA 5% (w/v)之SEM圖(30000倍) 76
圖4-27 PHBHHx10 5% (w/v), PVA 5% (w/v)之SEM圖(30000倍) 77
圖4-28 PHBHHx10 5% (w/v), PVA 5% (w/v)之SEM圖(100000倍) 77
圖4-29 PHBHHX10 5% (w/v), PVA 0.2% (w/v)之SEM圖(100000倍) 78
圖4-30 溶劑揮發速率較慢情況下,PHBHHX10 5% (w/v), PVA 0.5% (w/v)之SEM圖(100000倍) 79
圖4-31溶劑揮發速率較慢情況下,PHBHHX10 5% (w/v), PVA 0.5% (w/v)之SEM圖(100000倍) 79
圖4-32 PHBHHx10 5% (w/v), PVA 0.2% (w/v)之SEM圖 80
圖4-33不同濃度的鹽酸四環素標準溶液的UV圖 82
圖4-34四環素在水中的檢量線圖 82
圖4-35 Tween80及PVA在水中的UV圖 83
圖4-36 含有藥物之上清液利用filter過濾前後在水中UV圖 84
圖4-37 稀釋離心後的上清液在水中UV圖 85
圖4-38 PHBHHx10、TC.HCl及四種不同藥物包覆量微粒的ATR-FTIR分析 89
圖4-39 四種不同藥物包覆量微粒的ATR-FTIR分析 90
圖4-40 PHBHHx10、TC.HCl及四種不同藥物包覆量微粒之TGA圖 92
圖4-41 PHBHHx10、TC.HCl及四種不同藥物包覆量微粒之DTG圖 92
圖4-42不同藥物包覆量微粒在不同時間的藥物累積釋放量 94
圖4-43不同藥物包覆量微粒在不同時間的藥物累積釋放百分比 95
圖4-44 TC-027藥物微粒的藥物對數式釋放動力模式 95
圖4-45 TC-021藥物微粒的藥物對數式釋放動力模式 96
圖4-46 TC-015藥物微粒的藥物對數式釋放動力模式 96

表目錄
表2-1各種生產PHA的菌種 9
表2-2 微粒包覆的方法 16
表2-3 Span系列及Tween系列的R基結構及HLB值 25
表2-4 HLB值與界面活性劑用途之關係 26
表2-5 降低微粒粒徑的方法 31
表4-1 NMR分析結果 49
表4-2 PHBHHx5及PHBHHx10之1H-NMR吸收峰面積整理 50
表4-3不同HHx含量的PHBHHx分子量 51
表4-4 PHBHHx的轉移溫度和熔解熱 52
表4-5 Tween80及PVA含量其乳液現象 64
表4-6 外部水相中不同PVA含量對乳液中微粒粒徑的影響 68
表4-7外部W2水相中不同Tween80濃度對乳液微粒粒徑的影響 70
表4-8 PHBHHx10乳液直接凍乾及有無加水離心再凍乾後所得微粒粒徑 72
表4-9 PHBHHx10乳液經過凍乾前後及加水離心後微粒粒徑變化比率 73
表4-10四環素溶於水中的不同標準溶液 81
表4-11 乳化加入的量與操作時損失 86
表4-12 加水離心後的上清液各成份所含重量 87
表4-13 所得微粒之產率、包覆率及承載率 88
表4-14不同藥物包覆量微粒釋放40%前後動力模式n、R及k值 97
表4-15不同藥物包覆量微粒釋放60%前後動力模式n、R及k值 97
表4-16不同藥物包覆量微粒釋放80%前後動力模式n、R及k值 97





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