I. 利用Passerini反應合成多重含硼化合物
本研究為了開發出適用於硼中子捕獲治療 (Boron Neutron Capture Therapy, BNCT) 之藥物，因此利用Passerini反應合成出多重含硼酸α-Acyloxyl Amides化合物 (Scheme 1.)。所得的化合物將繼續由實驗室同學進行深入的結構與活性關係之探討。

II. 合成含螢光發光團之含硼化合物
在BNCT的治療過程中，硼-10在細胞中的含量扮演著治療成功與否的決定因素。然而，硼化合物在細胞中之濃度的檢測通常需要昂貴的設備 (ICP-AES Mass) 和繁瑣的樣品預處理 。日本大阪府立大學的Kirihata教授團隊為了解決這樣的難題發展出了一個螢光發光的分子 DAHMI (Scheme 2.) , ，此分子可與硼酸官能基螯合 (Scheme 3.) 而發出螢光，進而方便研究人員偵測硼酸藥物在細胞中的濃度。所以我的研究目的為利用此螢光基團，來偵測我所合成的硼酸衍生物在細胞中的分佈。 

III. 利用具掌性之含硼起始物來合成具掌性之含硼Ugi化合物
    雖然Ugi多組成反應為一個極具效率的合成方法，然而其最大的缺點在於其產物皆不具光學活性 (racemic)，為了解決這個問題，本研究利用具有光學活性的(1S,2S,3R,5S)-(+)-2,3-Pinanediol與含硼酸之一級氨起始物形成具有光學活性的起始物，進而希望可以誘導Ugi反應也形成具有光學活性的產物(Scheme 4.)，其結果將會於論文中探討。

1. Synthesis of Multiple Boron-containing Passerini Analogs :
In order to develop a boron carrier agent suitable for Boron Neutron Capture Therapy (BNCT), a series of multiple boron-containing α-acyloxyl amides compounds (Scheme 1.) were synthesized via Passerini reaction. The resulting compounds currently being evaluated by other student in the lab for biological activities.

2. Synthesis of Boron-containing Compounds with Fluorescent Tag :
In the course of BNCT treatment, the overall concentration of boron-10 in the cells plays a decisive factor in the treatment. However, the determination of the concentration of boron compounds in cells usually requires expensive equipment (ICP-AES Mass) and complicated sample pretreatment. Kirihata and co-workers developed a fluorescent luminescent molecule, DAHMI (Scheme 2.), to solve this problem. This molecule can be chelated with boronic acid to form a fluoresce compound (Scheme 3.), and enables researchers to measure the concentration of boron compounds in cells. My purpose is to use this fluorescent feature to detect the distribution of the synthesized boronic acid derivatives in cells.

3. Synthesis of Boron-containing Ugi-4CR Analogs using Chiral Building Block :
Although the Ugi multicomponent reaction is a highly efficient synthetic strategy, the major drawback of this method is that it only generates products that are racemic. In order to solve this issue, I utilize optically pure ligand, (1S,2S,3R,5S)-(+)-2,3-Pinanediol, and boron-containing primary amine, to form a new chiral building block. It is hypothesized that by using this compounds, we would be able to synthesize the chiral Ugi analogs (Scheme 4.). The results are presented in this chapter.

主目錄
謝誌	I
主目錄	VIII
圖表目錄	XI
光譜目錄	XV
Chapter 1緒論	1
1.1研究動機	1
1.2含硼化合物之介紹	1
1.2.1硼元素之化學特性	3
1.2.2含硼化合物之合成應用	5
Chapter 2利用Passerini反應合成多重含硼化合物	7
2.1硼中子捕獲治療(Boron Neutron Capture Therapy, BNCT)	7
2.1.1 BNCT藥物介紹	9
2.2多組成反應(multicomponent reactions, MCRs)	10
2.2.1 Passerini MCRs與其應用	11
2.3研究目的	12
2.4結果與討論	13
2.4.1多重含硼化合物之Passerini反應合成策略	13
2.4.2硼酸化合物之Passerini反應合成策略	23
2.5結論	25
Chapter 3合成含螢光發光團之含硼化合物	26
3.1含硼螢光基團Bodipy	26
3.2檢測含硼化合物之螢光基團DAHMI	28
3.3研究目的	30
3.4結果與討論	31
3.4.1螢光基團DAHMI之合成策略	31
3.4.2合成含螢光發光團之含硼化合物	32
3.5結論	36
Chapter 4利用具掌性之含硼起始物來合成具掌性之含硼Ugi化合物	37
4.1 Ugi MCRs	37
4.2適用於Ugi反應的掌性輔助基	39
4.3目前合成Velcade的方式	41
4.4研究目的	43
4.5結果與討論	44
4.5.1具掌性之含硼胺起始物合成策略	45
4.5.2具掌性之含硼Ugi化合物合成策略	46
4.6結論	48
Chapter 5實驗藥品與實驗儀器	49
5.1使用藥品	49
5.2實驗儀器與測試方法	51
Chapter 6實驗步驟	52
6.1多重含硼Passerini化合物之合成	52
6.1.1多重硼酯Passerini化合物之合成(通用合成步驟A)	52
6.1.2多重硼酸Passerini化合物之合成(通用合成步驟B)	58
6.1.3單一硼酸Passerini化合物之合成	63
6.2含螢光發光團含硼化合物之合成	64
6.2.1螢光基團DAHMI之合成	64
6.2.2含螢光發光團含硼化合物之合成(通用合成步驟C)	65
6.3具掌性含硼Ugi化合物之合成	67
6.3.1具掌性含硼胺起始物之合成	67
6.3.2具掌性含硼Ugi化合物之合成	68
附錄一 光譜資料	70
附錄二 參考資料	95

圖表目錄
Figure 1.1. 含硼藥物對於蛋白酶體 (Proteasomes) 的可逆抑制反應	2
Figure 1.2. 市售含硼藥物的結構	2
Figure 1.3. 進入FDA臨床試驗階段的含硼化合物	3
Figure 1.4. 常見硼酸型態	4
Figure 1.5. 常見硼酯型態	4
Figure 1.6. 常見的三氟硼酸化合物	5

Figure 2.1. 硼中子捕獲治療原理示意圖	8
Figure 2.2. BSH與BPA化學結構	9
Figure 2.3. 理想的有機合成策略	10

Figure 3.1. F-Bodipy之化學結構	26
Figure 3.2. 各種不同螢光波長之Bodipy	28
Figure 3.3. Kirihata所提出之可以與DAHMI結合之硼酸化合物	30
Figure 3.4. 設計用於BNCT治療上之Ugi含硼化合物	30
Figure 3.5. 含硼螢光化合物在螢光顯微鏡下之照片	34
Figure 3.6. 進行癌細胞生物實驗之含硼化合物	35
Figure 3.7. U2OS cell癌細胞生物實驗之螢光顯微鏡照片	36

Figure 4.1. Velcade與Ugi產物的化學結構	42
Figure 4.2. 氯黴素的對映異構體結構	43
Figure 4.3. 合成具有立體選擇之含硼酸Ugi產物之合成示意圖	43
Figure 4. 4. 亞胺之最佳結構構型	45

Scheme 1.1. 硼酸化合物於cross-coupling之反應	6
Scheme 1.2. 硼酸化合物於Petasis reaction之反應	6

Scheme 2.1. Passerini Reaction反應機構	11
Scheme 2.2. 使用含硼之羧酸和醛起始物合成多重硼的Passerini化合物之策略	14
Scheme 2.3. 合成多重含硼化合物之合成策略	16
Scheme 2.4. 合成硼酯官能基化合物之合成策略	16
Scheme 2.5. 合成三氟硼酸化合物之合成策略	20
Scheme 2.6. 合成硼酸化合物之合成策略	20
Scheme 2.7. 含硼酸之醛合成Passerini化合物	23

Scheme 3.1. Treibs及Kreuzer等人提出之第一個F-Bodipy化合物	27
Scheme 3.2. 含硼螢光化合物之反應式	29
Scheme 3.3. Kirihata合成DAHMI之策略	31
Scheme 3.4. 合成DAHMI之策略	31

Scheme 4.1. Ugi多組成反應	37
Scheme 4.2. Ugi多組成反應之反應機構	38
Scheme 4.3. 掌性輔助基使用於不對稱合成的反應通式	39
Scheme 4.4. Ugi等人提出之適用於Ugi反應的掌性輔助基	40
Scheme 4.5. Kunz等人提出之適用於Ugi反應的掌性輔助基	40
Scheme 4.6. Sutherlin等人提出之適用於Ugi反應的掌性輔助基	41
Scheme 4.7. Yamada等人提出之適用於Ugi反應的掌性輔助基	41
Scheme 4.8. Velcade的合成步驟	42
Scheme 4.9. 具掌性之含硼胺起始物之合成	46
Scheme 4. 10. 具掌性之含硼Ugi化合物合成	47

Table 2.1. 含硼之酸合成Passerini反應條件測試	13
Table 2.2. 含硼之醛合成Passerini反應條件測試	14
Table 2.3. 利用硼酸起始物合成Passerini化合物的反應條件測試	15
Table 2.4. 此計畫所使用之含硼起始物	18
Table 2.5. 含硼酯官能基Passerini化合物之合成	19
Table 2.6. 含硼酸官能基Passerin化合物之合成	22
Table 2.7. 利用對位含硼酸之醛起始物合成Passerini化合物之反應條件測試	24

Table 3.1. 螢光基團DAHMI與各式硼酸結合反應	33

光譜目錄
附圖 1化合物A1之1H-NMR (600 MHz, CDCl3-d1)	73
附圖 2化合物A1之13C-NMR (151 MHz, CDCl3-d1)	73
附圖 3化合物A1之11B-NMR (192.5 MHz, CDCl3-d1)	74
附圖 4化合物A2之1H-NMR (600 MHz, CDCl3-d1)	74
附圖 5化合物A2之13C-NMR (151 MHz, CDCl3-d1)	75
附圖 6化合物A2之11B-NMR (192.5 MHz, CDCl3-d1)	75
附圖 7化合物A3之1H-NMR (600 MHz, CDCl3-d1)	76
附圖 8化合物A3之13C-NMR (151 MHz, CD3OD-d1)	76
附圖 9化合物A3之11B-NMR (192.5 MHz, CDCl3-d1)	77
附圖 10化合物A4之1H-NMR (600 MHz, CDCl3-d1)	77
附圖 11化合物A4之13C-NMR (151 MHz, CD3OD-d1)	78
附圖 12化合物A4之11B-NMR (192.5 MHz, CDCl3-d1)	78
附圖 13化合物A5之1H-NMR (600 MHz, CDCl3-d1)	79
附圖 14化合物A5之13C-NMR (151 MHz, CD3OD-d1)	79
附圖 15化合物A5之11B-NMR (192.5 MHz, CDCl3-d1)	80
附圖 16化合物B1之1H-NMR (600 MHz, CD3OD-d1)	80
附圖 17化合物B1之13C-NMR (151 MHz, CD3OD-d1)	81
附圖 18化合物B1之11B-NMR (192.5 MHz, CD3OD-d1)	81
附圖 19化合物B2之1H-NMR (600 MHz, CD3OD-d1)	82
附圖 20化合物B2之13C-NMR (151 MHz, CD3OD-d1)	82
附圖 21化合物B2之11B-NMR (192.5 MHz, CD3OD-d1)	83
附圖 22化合物B3之1H-NMR (600 MHz, CD3OD-d1)	83
附圖 23化合物B3之13C-NMR (151 MHz, CD3OD-d1)	84
附圖 24化合物B3之11B-NMR (192.5 MHz, CD3OD-d1)	84
附圖 25化合物B4之1H-NMR (600 MHz, CD3OD-d1)	85
附圖 26化合物B4之13C-NMR (151 MHz, CD3OD-d1)	85
附圖 27化合物B4之11B-NMR (192.5 MHz, CD3OD-d1)	86
附圖 28化合物B5之1H-NMR (600 MHz, CD3OD-d1)	86
附圖 29化合物B5之13C-NMR (151 MHz, CD3OD-d1)	87
附圖 30化合物B5之11B-NMR (192.5 MHz, CD3OD-d1)	87
附圖 31化合物C1之1H-NMR (600 MHz, CD3OD-d1)	88
附圖 32化合物C1之13C-NMR (151 MHz, CD3OD-d1)	88
附圖 33化合物C1之11B-NMR (192.5 MHz, CD3OD-d1)	89
附圖 34化合物D1之1H-NMR (600 MHz, CDCl3-d1)	89
附圖 35化合物D1之13C-NMR (151 MHz, CDCl3-d1)	90
附圖 36化合物E1之1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d1)	90
附圖 37化合物E1之13C-NMR (151 MHz, CDCl3-d1)	91
附圖 38化合物E1之11B-NMR (192.5 MHz, CDCl3-d1)	91
附圖 39化合物E2之1H-NMR (600 MHz, CD3OD-d1)	92
附圖 40化合物E2之13C-NMR (151 MHz, CD3OD-d1)	92
附圖 41化合物E2之11B-NMR (192.5 MHz, CD3OD-d1)	93
附圖 42化合物F1之1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d1)	93
附圖 43化合物F1之11B-NMR (192.5 MHz, CD3OD-d1)	94
附圖 44化合物G1之1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d1)	94

1  (a) Hattori Y., Suzuki M., Masunaga S., Ono K., Tanimori S., Kirihata M. J. Med. Chem. 2012, 55, 6980-6984. (b) Tanaka H., Sakurai Y., Suzuki M., Ono K. J. Radiat. Res. 2014, 55, 373-380.
2  Hattori Y., Kirihata M. Org. Biomol. Chem. 2015, 13, 6927-6930.
3  Hattori Y., Kirihata M. ACS Sens., 2016, 1, 1394-1397.
4  Adams J., Kauffman M. D. Cancer Invest. 2004, 2, 304-311.
5  Baker S. J., Ding C. Z., Akama T., Zhang Y. K., Hernandez V., Xia Y. Med. Chem. 2009, 7, 1275-1288.
6  Martin, R.; Jones, J. B. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 8399-8402.
7  Petasis N. A., Zavialov I. A. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 445-446.
8  Kumagai N., Muncipinto G., Schreiber S. L. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 3635-3638.
9  Brown H. C., Ramachandran P. V. Angew. Chem. Int. Ed. 1992, 25, 16-24.
10  Yamamoto Y., Asao N. Chem. Rev. 1993, 93, 2207-2293.
11  Hernandez E., Canales E., Gonzalez E., Soderquist J. A. PAC. 2006, 78, 1389-1391.
12  Corey E. J., Shibata S., Bakshi R. K. J. Org. Chem.1988, 53, 2861-2863.
13  Braunschweig H., Dewhurst R. D., Schneider A. Chem. Rev.2010, 110, 3924-3957.
14  Yan J., Fang H., Wang B. Med. Res. Rev. 2005, 25, 490-520.
15  Jin S., Cheng Y., Reid S., Li M., Wang B. Med. Res. Rev. 2010, 30, 171-257.
16  Mehta S. C., Lu D. R. Pharm. Res. 1996, 13, 344-351.
17  Gabel D., Foster S., Fairchild R.G. Radiat Res. 1987, 111, 14-25.
18  Probst T.U., Fresenius J Anal Chem, 1999, 364, 391-403.
19  Morris G.M., Coderre J.A. Rad. Oncol., 1994, 32, 249-255.
20  Coderre J.A., Glass J.D., Packer S. Pigment Cell Res.1990, 3, 310-318.
21  Petasis N. A., Zavialov I.A. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 445-446.
22  Wender P.A., Handy S.T., Wright D. L. Chem. Ind. 1997, 756-769.
23  Mandair G. S., Light M., Russell A. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 4267-4269.
24  Ugi I., Meyr R. Chem. Ber. 1961, 94, 2229-2233.
25  Barker R. H., Stanonis D. J. Am. Chem. Soc. 1951, 73, 699-702.
26  Barth R.F., Coderre J.A. Clin. CancerRes. 2005, 11, 3987-4002.
27  Harriman A., Mallon L. J., Stewart B., Ulrich G., Ziessel R. Eur. J. Org. Chem. 2007, 3191-3198.
28  Baruah M., Qin W., Basaric N., De Borggraeve W. M., Boens N. J. Org. Chem. 2005, 70, 4152-4157.
29  Ulrich G., Ziessel R. J. Org. Chem. 2004, 69, 2070-2083.
30  Saki N., Dinc T., Akkaya E. U. Tetrahedron 2006, 62, 2721-2725.
31  Treibs A., Kreuzer F.-H. Justus Liebigs Ann. Chem. 1968, 718, 208-223.
32  (a) Haughland R. P., Kang H. C. US Patent US4774339, 1988 (b) Monsma F. J., Barton A. C., Kang H. C., Brassard D. L., Haughland R. P., Sibley D. R. J. Neurochem. 1989, 52, 1641-1644.
33  Laubach J., Richardson P. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2010, 8, 8-9.
34  Hattori Y., Kirihata M. Org. Biomol. Chem., 2015, 13, 6927-6930.
35  Smoum R., Rubinstein A., Dembisky V. M., Srebnik M., Chem. Rev., 2012, 112, 4156-4220.
36  Hattori Y., Kirihata M., ACS Sens. 2016, 1, 1394-1397.
37  Ugi, I. Angew. Chem. 1959, 71, 386-388.
38  Dyker, G. Organic Synthesis Highlights IV 2000, 53-57.
39  Domling, A., Ugi Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 2000, 39, 3168-3210.
40  Zhang, J., Jacobson A., Rusche J. R., Herlihy W. J. Org. Chem.1999, 64, 1074-1076.
41  Glorius F., Gnas Y. Synthesis. 2006, 12, 1899-1930.
42  Eberle G., Ugi I. Angew. Chem. Int. Ed. 1976, 15, 492-493.
43  Kunz H., Pfrengle W. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 651-652.
44  Sutherlin D. P., Stark T. M., Hughes R., Armstrong R. W. J. Org.Chem. 1996, 61, 8350-8354.
45  Yamada T., Motoyama N., Taniguchi T. Chem. Lett. 1987, 16, 723-726