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系統識別號 U0002-2507200723460400
中文論文名稱 合成aminocyclitols(deoxyinosamines)及polyhydroxyindolizidines 的分子作為醣水解酵素抑制劑
英文論文名稱 Synthesis of aminocyclitols(deoxyinosamines) and polyhydroxyindolizidines for potential glycosidase inhibitors
校院名稱 淡江大學
系所名稱(中) 化學學系碩士班
系所名稱(英) Department of Chemistry
學年度 95
學期 2
出版年 96
研究生中文姓名 李恆毅
研究生英文姓名 Heng-Yi Li
學號 694170373
學位類別 碩士
語文別 中文
口試日期 2007-06-28
論文頁數 126頁
口試委員 指導教授-施增廉
委員-林俊宏
委員-侯敦仁
中文關鍵字 醣水解酵素抑制劑 
英文關鍵字 Aminocyclitol  Indolizidine  Glycosidase inhibitor  D(-)-quinic acid  Aminosugar 
學科別分類 學科別自然科學化學
中文摘要 天然的polyhydroxylated aminosugars和其衍生物多為醣水解酵素抑制劑。已有文獻指出,抑制醣水解酵素(glycosidase)可治療癌症、病毒感染、糖尿病、內分泌失調等症狀,尤其是治療糖尿病的藥品,其商業價值相當驚人,預估在西元2010可從1.5億提升到2.2億的用藥人口,已是許多化學家及生化學家重點發展的目標。

Polyhydroxylated aminocyclitols和 indolizidines的衍生物,因其具備和醣類相似的結構,所以和醣水解酵素之間擁有奇特和有趣的作用,因此有潛力可以發展成為醣水解酵素抑制劑。我們以便宜且具對掌性質之D-(-)-quinic acid為起始物,成功的合成出不對稱的tetrahydroxy aminocyclitols。使用trans-4-hydroxy-L-proline作為起始物再搭配RCM(ring-closing metathesis)的合成策略成功的合成dihydroxylated indolizidines。我們希望合成出來的polyhydroxylated aminocyclitols和indolizidines的衍生物,能有好的生物活性。


英文摘要 Naturally occurring polyhydroxylated aminosugars are considered to be potential glycosidase inhibitors. These glycosidase inhibitors possess potential in the treatment of cancers, HIV, diabetes and metabolic disorders. Especially in diabetes, it is estimated that the number of diabetes patients is expectd to rise from the current estimated of 150 million to 220 million in 2010.

Polyhydroxylated aminosugars have been known as glycosidase inhibitors. They display the same stereochemistry as the corresponding hexoses, exceptor nitrogen atom replacing the original oxygen. Herein we report a stereoselective synthesis of tetrahydroxylated aminocyclitols starting from D-(-)-quinic acid. Subsequent ring-closing metathesis (RCM) was employed to synthesize dihydroxylated indolizidines from trans-4-hydroxy-L-proline.

The resulting tetra-hydroxylated aminocyclitols and di-hydroxylated indolizidines are glycosidase inhibitors.
論文目次 目錄
中文摘要..................................................I
英文摘要........................................................I
目錄....................................................III
圖目錄................................................... V
附圖目錄...............................................VIII

第一章 緒論
1-1配醣與醣水解酵素.......................................1
1-2醣水解酵素的反應機制...................................3
1-3 研究動機Aminocyclitol.................................5
1-4 研究動機Indolizidine.................................14

第二章 結果與討論
2-1 合成討論Aminocyclitol................................21
2-2 結論Aminocyclitol....................................31
2-3 合成討論Indolizidine.................................33
2-4 結論Indolizidine.....................................37

第三章 實驗儀器與藥品
3-1 實驗基本條件.........................................38
3-2 反應溶劑乾燥法.......................................38
3-3 TLC顯色劑之配置方法..................................39
3-4 實驗儀器與測試方法...................................40
3-5 實驗藥品.............................................43

第四章 實驗步驟..........................................46
參考資料.................................................64
附圖.....................................................69

圖目錄
圖1. 醣類自行水解...........................................................................1
圖2. 醣水解酵素切除配醣假想圖...................................................2
圖3. 醣水解酵素水解之保留機制...................................................3
圖4. sugar、azasugar 和aminocyclitol 的示意圖............................5
圖5. 被質子化後所形成的陽離子中間過渡態的分子形狀及電
荷..............................................................................................6
圖6. 抑制劑對醣水解酵素的活性位置上作用示意圖..................7
圖7. mannostatins A and B..............................................................7
圖8. 天然的胺基環醣醇(aminocyclitols)....................................8
圖9. 7-oxanorbornenic systems 為起始物合成vailenamine 的衍生
物……......................................................................................9
圖10. 利用7-norbornanone.............................................................9
圖11. 6 環的piperidines 和7 環的azepanes..................................10
圖12. 利用D-mannitol 合成6 環和7 環的胺基環醣……………11
圖13. 近年來已發表在文獻上的aminocyclohexanetetrol………11
圖14. 以D-(-)-quinic acid 為起始物,得到一系列
Aminocyclohexanetetrol……………………………...……12
圖15. 天然的polyhydroxy indolizidines 分子……………………15
圖16. Indolizidines 形成的陽離子與醣水解酵素反應…………..15
圖17. 一些天然的azasugar 對glycoprotein-processing 的抑制過
程……………………………………………..……………16
圖18. D- swainsonine & L-swainsonine………………………...17
圖19. Cha 利用D-erythrose 作為起始物得到(-)-D-swainsonine...18
圖20. 早期科學家對castanospermine 的合成方法……………..18
圖21. 使用Grubbs 作為催化劑,調整碳碳鏈的長度來得到不同
的雜環(bicyclo-)化合物…………………………………..19
圖22. 使用trans-4 -hydroxy-L-proline 作為起始物合成一系列的
polyhydroxy indolizidines………………………..………20
圖23. 利用D-(-)-quinic acid 為起始物合成aminocyclitols……...21
圖24. 將D-(-)-quinic acid 合成 化合物7、8 和24…………….22
圖25. 由化合物7 合成化合物10………………………………..23
圖26. 化合物10 的立體結構示意圖..............................................24
圖27. 化合物11 在1H NMR 光譜上的偶合常數……………….24
圖28. 由化合物8 嘗試合成化合物45 與化合物9……………..25
圖29. 由化合物8 嘗試合成化合物10…………………………..25
圖30. 由化合物8 合成化合物17………………………………..26
圖31. 由化合物7 合成化合物48………………………………..28
圖32. 由化合物24 合成化合物26b……………………………..28
圖33. 合成化合物26b 可能進行的反應機構…………………...29
圖34. 由化合物合成化合物28………………………………….29
圖35. 氧化劑會從化合物26b 上立體障礙較小的方向進行螯合
反應得到一化合物27a 和微量的化合物27b……………30
圖36. 化合物28 的 1H NMR 偶合常數…………………………30
圖37. 以trans-4-hydroxy-L-proline 為起始物合成出化合物
indolizidine 4 和indolizidine 5………………….........….32
圖38. 以trans-4-hydroxy-L-proline為起始物合成………………33
圖39. 合成化合物35 和36 by RCM……………………………..34
圖40. 化合物35 和36 的偶合常數………………………………34
圖41. 合成化合物37 和38……………………………………….35
圖42. 推測作者合成的化合物比較可能的結構為化合物39…..36

附圖目錄
附圖1. 化合物11 之1H NMR (600 MHz, CD3OD)………………69
附圖2. 化合物11 之13C NMR (125 MHz, CD3OD)……………..70
附圖3. 化合物11 之COSY 圖譜 (600 MHz, CD3OD)…………71
附圖4. 化合物11 之NOESY 圖譜 (600 MHz, CD3OD)………..72
附圖5. 化合物11 之HMBC圖譜 (600 MHz, CD3OD)…………73
附圖6. 化合物11 之HMQC圖譜 (600 MHz, CD3OD)…………74
附圖7. 化合物1 之1H NMR (600 MHz, D2O)….……………….75
附圖8. 化合物1 之13C NMR (125 MHz, D2O)………….………76
附圖9. 化合物1 之COSY 圖譜 (600 MHz, D2O)……….……..77
附圖10. 化合物1 之NOESY 圖譜 (600 MHz, D2O)….………..78
附圖11. 化合物1 之HMBC 圖譜 (600 MHz, D2O)….…………79
附圖12. 化合物1 之HMQC 圖譜 (600 MHz, D2O)…..………..80
附圖13. 化合物13 之1H NMR (300 MHz, CDCl3)…………..…81
附圖14. 化合物13 之13C NMR (75.4 MHz, CDCl3)…………….82
附圖15. 化合物14 之1H NMR (300 MHz, C6D6)……………….83
附圖16. 化合物14 之13C NMR (75.4 MHz, C6D6)………………84
附圖17. 化合物15 之1H NMR (600 MHz, CD3OD)…………….85
附圖18. 化合物15 之13C NMR (125 MHz, CD3OD)……………86
附圖19. 化合物15 之COSY圖譜 (600 MHz, CD3OD)………...87
附圖20. 化合物15 之NOESY 圖譜 (600 MHz, CD3OD)………88
附圖21. 化合物15 之HMBC圖譜 (600 MHz, CD3OD)………..89
附圖22. 化合物15 之HMQC 圖譜 (600 MHz, CD3OD)……….90
附圖23. 化合物2 之1H NMR (600 MHz, D2O)………….……..91
附圖24. 化合物2 之13C NMR (125 MHz, D2O)………….…….92
附圖25. 化合物2 之COSY 圖譜 (600 MHz, D2O)……….……93
附圖26. 化合物2 之NOESY 圖譜 (600 MHz, D2O)…….…….94
附圖27. 化合物2 之HMBC 圖譜 (600 MHz, D2O)……….……95
附圖28. 化合物2 之HMQC 圖譜 (600 MHz, D2O)……….…...96
附圖29. 化合物3 之1H NMR (600 MHz, D2O)………….……..97
附圖30. 化合物3 之13C NMR (125 MHz, D2O)………….…….98
附圖31. 化合物3 之COSY 圖譜 (600 MHz, D2O)……….……99
附圖32. 化合物3 之NOESY圖譜 (600 MHz, D2O)…….…….100
附圖33. 化合物3 之HMBC 圖譜 (600 MHz, D2O)……….…..101
附圖34. 化合物3 之HMQC圖譜 (600 MHz, D2O)……….…..102
附圖35. 化合物35 之1H NMR (600 MHz, D2O)……………….103
附圖36. 化合物35 之13C NMR (125 MHz, D2O)………………104
附圖37. 化合物35 之COSY 圖譜 (600 MHz, D2O)…………..105
附圖38. 化合物35 之NOESY圖譜 (600 MHz, D2O)………....106
附圖39. 化合物35 之HMBC 圖譜 (600 MHz, D2O)………….107
附圖40. 化合物35 之HMQC圖譜 (600 MHz, D2O)………….108
附圖41. 化合物37 之1H NMR (600 MHz, D2O)……………….109
附圖42. 化合物37 之13C NMR (125 MHz, D2O)………………110
附圖43. 化合物37 之COSY 圖譜 (600 MHz, D2O)…………..111
附圖44. 化合物37 之NOESY 圖譜 (600 MHz, D2O)………...112
附圖45. 化合物37 之HMBC 圖譜 (600 MHz, D2O)………….113
附圖46. 化合物37 之HMQC 圖譜 (600 MHz, D2O)………….114
附圖47. 化合物36 之1H NMR (600 MHz, D2O)……………….115
附圖48. 化合物36 之13C NMR (125 MHz, D2O)………………116
附圖49. 化合物36 之COSY 圖譜 (600 MHz, D2O)…………..117
附圖50. 化合物36 之NOESY圖譜 (600 MHz, D2O)…………118
附圖51. 化合物36 之HMQC 圖譜 (600 MHz, D2O)………….119
附圖52. 化合物36 之HMQC圖譜 (600 MHz, D2O)………….120
附圖53. 化合物38 之1H NMR (600 MHz, D2O)……………….121
附圖54. 化合物38 之13C NMR (125 MHz, D2O)………………122
附圖55. 化合物38 之COSY 圖譜 (600 MHz, D2O)…………..123
附圖56. 化合物38 之NOESY圖譜 (600 MHz, D2O)…………124
附圖57. 化合物38 之HMBC 圖譜 (600 MHz, D2O)………….125
附圖58. 化合物38 之HMQC圖譜 (600 MHz, D2O)………….126
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