系統識別號 | U0002-2406201515173600 |
---|---|
DOI | 10.6846/TKU.2015.00786 |
論文名稱(中文) | 含硼衍生物之合成與其在硼中子捕獲治療之應用 |
論文名稱(英文) | Synthesis of Boron-containing Derivatives as the Boron-Neutron Therapy Agent |
第三語言論文名稱 | |
校院名稱 | 淡江大學 |
系所名稱(中文) | 化學學系碩士班 |
系所名稱(英文) | Department of Chemistry |
外國學位學校名稱 | |
外國學位學院名稱 | |
外國學位研究所名稱 | |
學年度 | 103 |
學期 | 2 |
出版年 | 104 |
研究生(中文) | 吳孟儒 |
研究生(英文) | Meng-Ju Wu |
學號 | 602160201 |
學位類別 | 碩士 |
語言別 | 繁體中文 |
第二語言別 | |
口試日期 | 2015-06-08 |
論文頁數 | 105頁 |
口試委員 |
指導教授
-
潘伯申(popan@mail.tku.edu.tw)
委員 - 陳一瑋(chenyw@vghtpe.gov.tw) 委員 - 徐秀福(hhsu@mail.tku.edu.tw) |
關鍵字(中) |
硼 Ugi-4CR 硼中子捕獲治療 |
關鍵字(英) |
Boron Ugi-4CR BNCT |
第三語言關鍵字 | |
學科別分類 | |
中文摘要 |
Ugi反應合成多重含硼化合物(I) 本研究利用Ugi-4CR反應,成功地以微波反應合成出12個含3個硼酯官能基之含硼雙胜肽化合物。這些為新的結構,同時也有可能在生物活性上有所表現,而我們也進行了一系列的斑馬魚毒性測試,近期將會報導出來。 利用Miyaura Borylation reaction進行反應(II) 本研究利用Miyaura reaction進行硼化反應的合成策略來建構如之含硼化合物,希望在藥物開發上能讓藥物的結構有更多的變化將會是一大突破,在實驗上我們也成功的合成出含硼酯官能基的化合物,但在粗產物的純化,並不容易,使得此策略在執行上較為困難。 利用含硼異腈進行Ugi反應(III) 本研究中,我們找到一個最佳的酰基化試劑N-formylsaccharin,利用此試劑我們成功合成出含硼的酰胺類分子,接著進行以POCl3脫水合成出含硼異腈化合物,接著以Ugi-4CR反應如,成功合成出7個含4個硼官能基的Ugi化合物,並將針對含硼異腈與其他含硼化合物之反應性做探討。這一系列的化合物,在單位分子含硼量較高,我們預期它在BNCT療程中會有所表現,近期我們將先進行斑馬魚毒性測試。 |
英文摘要 |
1. Synthesis of Tris-boron-containing Derivatives via Ugi Reaction In this project, we used the Ugi-4CR as a platform to synthesize 12 tri-boron-containing di-peptides compounds. These compounds are new and could be biologically interesting. Zebrafish screening is currently employed to investigate the toxicological profile of these molecules and the results will be reported in due course. 2. Use Miyaura Borylation reaction (II) In this project, the Miyaura Borylation reaction was utilized to intall the boron functionality onto the bromo-dipeptide derivatives. One successful example was presented in this section. 3. The use of boron-containing isocyanides in the Ugi reaction In this project, we’ve discovered a N-formylation agent called N-formylsaccharin suitable for the synthesis of boron-containing formamide. The synthesized boron-containing formamide be further dehydrated by POCl3 to form the corresponding boron-containing isocyanides. Furthermore, we used these boron-containing isocyanides as one of the key building blocks in Ugi-4CR reaction to obtain 7 tetra-boron-containing compounds. These compounds could be potentially utilized in boron neutron capture therapy due to their high boron content. The biological evaluation using zebrafish model will be reported in due course. |
第三語言摘要 | |
論文目次 |
主目錄 謝誌 I 中文摘要 II 英文摘要 V 主目錄 VIII 圖表目錄 XI 附圖目錄 XV Chapter 1 緒論 1 1.1研究動機 1 1.2研究目的 4 Chapter 2 文獻回顧 6 2.1含硼藥物之介紹 6 2.1.1硼化學簡介 6 2.1.2含硼化合物之合成應用 9 2.1.3含硼化合物之藥物應用 10 2.2硼中子捕獲治療簡介(BNCT) 23 2.2.1 BNCT治療機制 23 2.2.2 BNCT藥物簡介 25 2.3 Ugi多組成反應之介紹 27 2.3.1多組成反應之歷史回顧 27 2.3.2 Ugi多組成反應之藥物應用 32 2.4硼化反應之介紹 33 2.4.1硼化反應之歷史回顧 33 2.4.2 Suzuki-Miyaura cross-coupling reaction 35 Chapter 3 結果與討論 37 3.1含硼Ugi化合物 37 3.2 利用Miyaura reaction進行硼化反應 41 3.2.1硼化反應之合成策略 41 3.3 利用含硼異腈合成Ugi化合物 50 3.3.1 含硼異腈的合成策略 50 3.3.2 利用含硼異腈合成多元含硼化合物 51 Chapter 4 結論 55 Chapter 5實驗藥品與實驗儀器 56 5.1使用藥品 56 5.2實驗儀器 58 Chapter 6 實驗步驟 59 6.1 含硼Ugi化合物 59 6.2 硼化反應 71 6.3利用含硼異腈做Ugi化合物 77 附錄一 光譜圖 83 附錄二 參考文獻 100 圖表目錄 Fig. 1.1 BNCT的用藥:(a) BPA;(b) BSH 2 Fig. 2.1 常見硼酸型態: 7 Fig. 2.2 常見硼酯型態: 7 Fig. 2.3 具旋光性硼酯: 8 Fig. 2.4 常見硼酸鹽類型態: 9 Fig. 2.5 硼酸與diol形成可逆之複合物並影響血糖濃度之意示圖 11 Fig. 2.6 硼酸化合物對蛋白酶抑制機制簡圖 14 Fig. 2.7 凝血酶抑制劑 15 Fig. 2.8 凝血酶抑制劑 15 Fig. 2.9 fXa抑制劑 16 Fig. 2.10 類水蛭素之凝血酶抑制劑 16 Fig. 2.11 推測之水合物抑制機制 17 Fig. 2.12 α-chymotrypsin抑制劑 17 Fig. 2.13 β-lactamases抑制劑 18 Fig. 2.14 HCV抑制劑 18 Fig. 2.15 DPPIV抑制劑 19 Fig. 2.16 蘇胺酸蛋白酶抑制劑 19 Fig. 2.17 市售含硼之抗癌藥物PS-341 20 Fig. 2.18 精胺酸脢抑制劑 21 Fig. 2.19 氧化氮合酶含硼抑制劑 21 Fig. 2.20 熱中子與10B之捕獲反應示意圖 24 Fig. 2.21 BNCT藥物 (a) BPA; (b) BSH 26 Fig. 2.22 (a)Linear approach (b)Convergent Approach (c)Multicomponent Approach 27 Fig. 2.23 理想的合成條件 28 Fig. 2.24 雙官能基之起始物在Ugi reaction之應用 32 Fig. 2.25 硼化反應的合成路徑 34 Fig. 3.1 目標化合物 37 Fig. 3.2 組合化學所使用之各個起始物 37 Fig. 3.3 Ugi-4CR之產物 40 Fig. 3.4 異腈合成起始物 42 Fig. 3.5 組合化學所使用之各個起始物 45 Fig. 3.6 硼化反應entry 1 1H-NMR光譜 48 Fig. 3.7 硼化反應entry 2 1H-NMR光譜 49 Fig. 3.8 酰基化試劑N-formylsaccharin 50 Fig. 3.9 目標化合物 51 Fig. 3.10 組合化學所使用之各個起始物 51 Fig. 3.11 Ugi-4CR之產物 54 Scheme 1.1 直線型合成法,合成di-peptide化合物 3 Scheme 1.2 多組成型合成法,合成di-peptide化合物 3 Scheme 2.1 硼酸化合物於cross-coupling之反應 9 Scheme 2.2 硼酸化合物於Petasis reaction之反應 10 Scheme 2.3 硼酸化合物在四面體轉換 14 Scheme 2.4 胱胺酸蛋白酶抑制機制 22 Scheme 2.5 熱中子與10B之捕獲反應 24 Scheme 2.6 Strecker多組成反應 28 Scheme 2.7 Hantzsch多組成反應 29 Scheme 2.8 Passerini多組成反應 29 Scheme 2.9 Ugi多組成反應 30 Scheme 2.10 Ugi多組成反應之反應機構 30 Scheme 2.11 Miyaura Borylation Reaction 36 Scheme 2.12 Miyaura Borylation Reaction反應機構 36 Scheme 3.1 硼化反應合成策略 41 Scheme 3.2 異腈合成方式 42 Scheme 3.3 利用合成出來的異腈做Ugi-4CR 45 Scheme 3.4 利用Miyaura Borylation Reaction合成出含硼化合物47 Scheme 3.5 含硼異腈的合成策略 50 Table 2.1 各含硼藥物在FDA之試驗階段 13 Table 2.2 具絲胺酸蛋白酶選擇性 20 Table 2.3 其他重要多組成反應 31 Table 2.4 重要的硼化反應 35 Table 3.1 含3個硼原子Ugi-4CR 之產物 38 Table 3.2 酰胺合成之化合物 43 Table 3.3 異腈合成之化合物 45 Table 3.4 含溴之Ugi化合物 46 Table 3.5 含4個硼原子Ugi-4CR 之產物 52 附圖目錄 附圖 1 化合物 U01 之1H-NMR (600 MHz, CDCl3-d1) 85 附圖 2 化合物 U01 之13C-NMR (150 MHz, CDCl3-d1) 85 附圖 3化合物 U01 之11B-NMR (192.5 MHz, CDCl3-d1) 86 附圖 4化合物 U04 之1H-NMR (600 MHz, CDCl3-d1) 86 附圖 5化合物 U04 之13C-NMR (150 MHz, CDCl3-d1) 87 附圖 6化合物 U04 之11B-NMR (192.5 MHz, CDCl3-d1) 87 附圖 7化合物 U06 之1H-NMR (600 MHz, CDCl3-d1) 88 附圖 8化合物 U06 之13C-NMR (150 MHz, CDCl3-d1) 88 附圖 9化合物 U06 之11B-NMR (192.5 MHz, CDCl3-d1) 89 附圖 10化合物 U10 之1H-NMR (600 MHz, CDCl3-d1) 89 附圖 11化合物 U10 之13C-NMR (150 MHz, CDCl3-d1) 90 附圖 12化合物 U10 之11B-NMR (192.5 MHz, CDCl3-d1) 90 附圖 13化合物 U11 之1H-NMR (600 MHz, CDCl3-d1) 91 附圖 14化合物 U11 之13C-NMR (150 MHz, CDCl3-d1) 91 附圖 15化合物 U11 之11B-NMR (192.5 MHz, CDCl3-d1) 92 附圖 16化合物 U12 之1H-NMR (600 MHz, CDCl3-d1) 92 附圖 17化合物 U12 之13C-NMR (150 MHz, CDCl3-d1) 93 附圖 18化合物 U12 之11B-NMR (192.5 MHz, CDCl3-d1) 93 附圖 19化合物 M05 之1H-NMR (600 MHz, CDCl3-d1) 94 附圖 20化合物 M05 之13C-NMR (150 MHz, CDCl3-d1) 94 附圖 21化合物 M05 之11B-NMR (192.5 MHz, CDCl3-d1) 95 附圖 22化合物 M06 之1H-NMR (600 MHz, CDCl3-d1) 95 附圖 23化合物 M06 之13C-NMR (150 MHz, CDCl3-d1) 96 附圖 24化合物 M06 之11B-NMR (192.5 MHz, CDCl3-d1) 96 附圖 25化合物 M07 之1H-NMR (600 MHz, CDCl3-d1) 97 附圖 26化合物 M07 之13C-NMR (150 MHz, CDCl3-d1) 97 附圖 27化合物 M07 之11B-NMR (192.5 MHz, CDCl3-d1) 98 附圖 28化合物 M08 之1H-NMR (600 MHz, CDCl3-d1) 98 附圖 29化合物 M08 之13C-NMR (150 MHz, CDCl3-d1) 99 附圖 30化合物 M08 之11B-NMR (192.5 MHz, CDCl3-d1) 99 |
參考文獻 |
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