電腦模擬技術與藥物化學學科的結合，產生了電腦輔助藥物設計的新學門，其主要目的在於縮短藥物研發時間，最終目標則在於解決人類的疾病問題。定量構效分析屬於為其中受到研究者青睞的設計方法之一。
    本研究由藥物設計的策略與方向進行說明，並將電腦輔助藥物設計依據其不同的理論基礎分為兩種，一為間接藥物設計方法，另一為直接藥物設計方法；文中內容將不同的軟體所提供的訊息與結果作一說明，由藥效團分析及分子對接模擬，進以闡釋藥物分子與藥物作用標靶的結合情形。
    論文的研究與討論則以兩種抗癌藥物的設計，第一部分針對類黃酮分子之於人類結腸直腸癌之細胞株（HT-29）的抑制能力，以間接藥物設計方法（CoMFA）進行深入的計算與嘗試提出三維構效方程式；第二部份則對於酪胺酸激酶的抑制劑（quinazoline type）進行計算模擬，透過直接藥物設計與間接藥物設計方法的結合，模擬藥物分子實際之結合情形，並於最後提出活性更佳的潛力藥物分子。

Quantitative structure–activity relationship (QSAR) methods, particularly three dimensional QSAR, have been demonstrated as an effective tool in discovering novel lead compounds. And pharmacophore modeling method is one of the best 3D-QSAR methods, which has been successfully applied to the drug discovery.
In an effort to establish a pharmacophore model for the inhibition of Tyrosine Kinase that could serve as a guide for the rational design of further potent and selective inhibitors. We have developed a quantitatively predictive chemical function-based pharmacophore model by using the HypoGen algorithm implemented in the Discovery Studio 2.1 software. The most optimal hypothesis consists of four features: three hydrophobic (HYD), and one hydrogen bond donor (HBD) function.  To further validate our design rationale, protein-ligand docking software was used to elucidated the intra-molecular interaction. 
By comparing molecular surfaces with POX1 and quinazoline type inhibitors, the ligand position relative to the adjacent residues was further constructed. Therefore, the built pharmacophore model could help us to better understand how the substituents influence the activity and afford important information for both ligand-based and structure-based drug design.

目 錄
	頁次
中文摘要	I
英文摘要	II
目  錄	III
圖索引	V
表索引	VIII
第一章 序論	
	1-1	前言	1
	1-2	藥物開發的進程	2
	1-3	藥物作用與藥效評估	4
	1-3.1	藥物作用標靶	6
	1-3.2	先導化合物	7
	1-4	新藥的開發	8
	1-5	電腦輔助藥物設計之源起	9
	1-6	電腦輔助藥物設計方法	10
	1-7	電腦輔助藥物設計的策略	11
	1-7.1	間接藥物設計	12
	1-7.2	直接藥物設計	13
	1-8	電腦輔助藥物設計的成功案例	14
	1-9	研究動機	18
第二章 原理及方法	
	2-1	分子模擬	20
	2-1.1	何謂分子模擬	20
	2-1.2	分子模擬方法	21
	2-2	定量構效關係	25
	2-2.1	發展背景	26
	2-2.2	參數的引入	28
	2-3	Hansch的QSAR方法理論	30
	2-3.1	Hansch假設的不足	33
	2-3.2	量子化學對於QSAR之影響	35
	2-4	回歸分析方法	37
	2-4.1	模型的驗證	39
	2-5	藥效團分析的發展	40
	2-6	分子對接模擬	45
第三章 研究設備與工具	
	3-1	硬體設備	49
	3-2	軟體設備	51
	3-2.1	分子模擬的視算工具	51
	3-2.2	三維結構之獲取與建立	55
	3-3	Hyperchem 6.03	57
	3-4	SYBYL 7.0	58
	3-5	Discovery Studio 2.1	61
	3-6	線上資料庫	68
第四章 類黃酮分子對人類大腸癌細胞株之間接藥物設計	
	4-1	簡介	70
	4-2	生物活性簡介	72
	4-3	計算方法描述	73
	4-4	結果與討論	77
第五章 酪胺酸激酶受體之抑制劑設計	
	5-1	簡介	85
	5-1.1	蛋白質激酶抑制劑	85
	5-1.2	表皮生長因子受體的激酶抑制劑	88
	5-2	生物活性介紹	91
	5-3	結果與討論	93
	5-4	分子對接模擬	103
第六章 結論	114
參考資料	116

















圖 索 引
	頁次
圖1-1	藥物發展史圖示	4
圖1-2	藥物與作用之藥物標靶（lock & key 模型）	4
圖1-3	藥物模擬的基本流程	11
圖1-4	依據不同資訊所進行的藥物設計策略	12
圖1-5	間接藥物設計方法–藥效團模擬	13
圖1-6	直接藥物設計方法–Docking之模擬	14
圖1-7	PPARγ與BPR1H036的模擬作用力	15
圖1-8	甘草素和其C型岩藻糖取代物的結構	16
圖1-9	PKC活性最高的兩個結構	16
圖1-10
	由muscarinic antagonists之藥效團分析推測其有效
活性的分子骨架	17
圖1-11
	根據藥效團所決定之分子骨架將相似分子之三維結構
進行疊合	17
圖2-1	活性由分子的參數描述所組成之函數	25
圖2-2	交叉驗證係數的評估	40
圖2-3	三種常見的制胃酸藥之結構	41
圖2-4	透過藥效團分析所模擬出之特徵骨架	41
圖2-5	DS藥效團的建構模擬	42
圖2-6	藥效團立體障礙之評估	43
圖2-7	藥效團骨架之分析	44
圖2-8	藥效團三角形的建立	44
圖2-9
	三種分子對接的主要概念 (a)剛性對接；(b)柔性對接；
(c)半柔性對接	47
圖2-10	進行分子對接之流程圖	48
圖3-1	相對能量低點與最低點之位能曲面圖	56
圖3-2	HyperChem之實際操作	57
圖3-3	以CoMFA計算方法進行分子疊合與力場計算	59
圖3-4 (a)	活性與參數值之列表	60
圖3-4 (b)      	回歸分析與統計值計算列表	60
圖3-5	CoMFA軟體對於計算結果的視覺化	61
圖3-6	DS軟體所提供的小分子和大分子檢視	62
圖3-7	DS軟體可供選擇使用之模組	63
圖3-8	QSAR模組之操作流程	66
圖3-9	以QSAR模型進行分子的活性預測	66
圖3-10	透過QSAR模型設計全新分子	67
圖4-1	黃酮分子，綠色表示為疊合之骨架基礎	74
圖4-2	部份分子之疊合情形	74
圖4-3	訓練組分子之回歸分析圖	77
圖4-4	測驗組分子之回歸分析圖	77
圖4-5	SYBYL 7.0所提供的圖形檢視	78
圖4-6	分子表面積的二維示意圖	82
圖4-7	苯環與色酮間的兩面角（θ）	83
圖4-8 (a)	R5位置氫與氧之間所產生之分子內氫鍵示意圖	83
圖4-8 (b)	R2’位置氫與氧之間所產生之分子內氫鍵示意圖	83
圖5-1	絲胺酸-酥胺酸激酶的磷酸化過程	85
圖5-2




	訊息傳導路徑概觀。負責細胞外訊息傳遞到細胞內部的
傳導物則主要可分6種，包括離子通道閘門（gate ion 
channel）、受體酵素（receptor enzyme）、彎曲形受體
（serpentine receptor）、類固醇受體（steroid receptor）、
粘著受體（adhesion receptor），以及本身不含酵素的受
體。	87
圖5-3	表皮生長因子的訊息傳導過程	89
圖5-4
	已用於臨床實驗之酪胺酸激酶抑制劑 (a) Gefitinib、(b) 
Erlotinib、(c) Lapatinib	91
圖5-5
	(a) (6,7-dimethoxy- quinazolin-4-yl)-m-tolyl-amine  (b) 
morpholine	92
圖5-6
	已知受體酪胺酸激酶之抑制劑 4-(3-Bromoanilino) 
-6,7-dimethoxy-quinazoline	92
圖5-7
	二維結構圖： (a) 4-anilinequinazoline ; (b) quinazoline ; 
(c) anilino	95
圖5-8
	4-anilinequinazoline系列衍生物分子之疊合，黃色部份
為疊合之骨架基礎	95
圖5-9

	（a）藥效團模型俯視圖；（b）藥效團模型側視圖；（c）
藥效團模型與cpd. 1之俯視圖；（d）藥效團模型與cpd. 
1之側視圖	99
圖5-10	測驗組化合物之二維結構	100
圖5-11	測驗組化合物T1與T10之三維檢視	102
圖5-12	配體POX1之二維結構	104
圖5-13
	配體POX1（標示為黃色之結構）於活性中心結合之
立體圖像	104
圖5-14	以POX1分子進行活性中心之定義	105
圖5-15
	受質與小分子複合物之分子對接結果：黃色部份顯
示為化合物D1，蛋白質上的胺基酸殘基以綠色表示	107
圖5-16	POX1的分子表面與化合物D1活性構形比對	108
圖5-17
	(a) 藥效團模型（Hypo1）與最高活性分子進行比
對（10, IC50=0.025 nM）; (b) 分子表面積之立體構象	109
圖5-18	Anilino與quinazoline所形成的兩面角角度（約為113°）	110

































表 索 引
	頁次
表2-1	以分子力學或量子力學層級所能完成之計算工作	24
表4-1	2007年台灣男、女十大癌症排名	71
表4-2
	類黃酮分子對於人類直腸癌之細胞株（HT-29）之抗增生效益	75
表4-3	參數計算與統計評估	77
表4-4
	類黃酮分子（含iso形式）對於人類直腸癌之細胞株（HT-29）之抗增生效益	79
表4-5	由多元線性分析所挑選出之QSAR方程式	81
表5-1	文獻中活性層級列表與個數統計	94
表5-2	4-anilinoquinazoline的衍生抑制劑結構與相對應之活性值	96
表5-3	訓練組化合物所產生之藥效團模型	97
表5-4	訓練組化合物之實驗值與預測活性值（使用Hypo1）	98
表5-5	測驗組化合物之實驗值與預測活性值（使用Hypo1）	101
表5-6	分子對接（LibDock）之評分與實驗值比對。	106
表5-7	分子結構修飾與活性預測	110

附錄A.  參考資料


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附錄B.  相關著作

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QSAR Analysis of the Lipid Peroxidation Inhibitory Activity with Structure and Energetics of 36 Flavonoids Derivatives

2.	Chang, Y. S.; Yang, L. L.; Wang, B. C.
（ACCEPT）Date of Acceptance: April 23, 2010
 J. Chin. Chem. Soc.

Pharmacophore Modeling of tyrosine kinase inhibitors : 
4- anilinoquinazoline derivatives