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系統識別號 U0002-1708201915135400
中文論文名稱 利用縮合反應合成去甲基類白葉藤鹼的前驅物
英文論文名稱 Sythesis of the Precursors of Norneocryptolepine through the Condensation Reaction
校院名稱 淡江大學
系所名稱(中) 化學學系碩士班
系所名稱(英) Department of Chemistry
學年度 107
學期 2
出版年 108
研究生中文姓名 謝昌燏
研究生英文姓名 Chang-Yu Hsieh
學號 606160298
學位類別 碩士
語文別 中文
口試日期 2019-07-17
論文頁數 165頁
口試委員 指導教授-謝仁傑
委員-莊敬
委員-王朝諺
中文關鍵字 縮合反應  還原反應  去甲基類白葉藤鹼 
英文關鍵字 Condensation  reduction  Norneocryptolepine 
學科別分類 學科別自然科學化學
中文摘要 本論文重點在發展一新的合成去甲基類白葉藤鹼前驅物的方法。由於實驗室同仁在合成去甲基類白葉藤鹼的合環反應有初步的結果,因此我們提供去甲基類白葉藤鹼的前驅物使合環反應完成。先以2-硝基苯乙腈及2-溴基苯甲醛兩種化合物為主要起始物,進行最佳化克腦文蓋爾縮合反應得產物c1,使用有機鹼吡咯烷再加少量無機鹼氫氧化鉀就能得到最佳的產率,再以含2-硝基苯乙腈及2-溴基苯甲醛的衍生物做反應的官能基耐受度測試做出多樣的衍生物,在含2-硝基苯乙腈的衍生物中有幾個官能基的衍生物需要從溴化再氰化得到,有使用NBS或PBr3的兩種溴化反應,氰化反應以氰化鉀為主但在4號碳位接上氟基會有副反應性太強,經由改良多加了18-crown-6幫助反應。將產物c1加入一些過渡金屬做還原反應的最佳化得去甲基類白葉藤鹼的前驅物r1,得出用錫金屬十當量左右可以有最佳產率,然後以此去做官能基耐受性的測試,所有縮合反應的產物都能做還原反應,產率也相當不錯。
英文摘要 This thesis focuses on the development of a new method for the synthesis of the precursors of Neocryptolepine. Since the synthesis of the Neocryptolepine has preliminary results, we provide a precursor of the Neocryptolepine to complete the ring reaction. First, we used the two kinds of compounds that 2-nitrophenylacetonitrile and 2-bromobenzaldehyde as the main starting materials to optimize the Knoevenagel condensation reaction to get product c1, and we found that pyrrolidine with a small amount of Potassium hydroxide can get the best yield. Further, The substrate scope of 2-nitrophenylacetonitrile and 2-bromobenzaldehyde has been fully examined, and the yield was also quite good. Some of derivatives containing 2-nitrophenylacetonitrile needed to be obtained from bromination and then cyanidation. There are two kinds of bromination reactions using NBS or PBr3. The cyanidation reaction is mainly carried out by potassium cyanide. However, one of the derivatives that the number 4 carbon attached by the fluorine group has strong side reaction, and the addition of 18-crown-6 can help the reaction. The product c1 was added to some transition metal for optimization of the reduction reaction to get product r1. We found ten equivalents of tin metal is the best condition. The substrate scope has been fully examined, and the products of all the condensation reactions were all subjected to the reduction reaction, and the yield was also quite good.
論文目次 目錄
第一章 緒論 1
1.1 類白葉藤鹼的簡介 1
1.2 去甲基類白葉藤鹼為類白葉藤鹼前驅物骨架的全合成文獻 3
1.2.1 以吲哚及其衍生物作為起始物合成去甲基類白葉藤鹼 4
1.2.2 以喹啉及其衍生物作為起始物合成去甲基類白葉藤鹼 5
1.2.3 以含苯化合物作為起始物合成去甲基類白葉藤鹼 7
1.3 去甲基類白葉藤鹼合成策略 8
第二章 結果與討論 9
2.1.1 合成5-甲氧基-2-硝基溴甲基苯 9
2.1.2 合成2-溴甲基-4-甲基-1-硝基苯 10
2.2.1 合成5-甲氧基-2-硝基苯乙腈 11
2.2.2 合成2-(4-氟-2-硝基苯基)乙腈 12
2.3.1 (Z)-3-(2-溴苯基)-2-(2-硝基苯)丙烯腈及其衍生物 14
2.3.2 (Z)-3-(2-溴苯基)-2-(2-硝基苯)丙烯腈及其衍生物的合成 15
2.4.1 合成(Z)-2-(2-氨基苯)-3-(2-溴基苯)丙烯腈反應條件最佳化 21
2.4.2 合成(Z)-2-(2-氨基苯)-3-(2-溴基苯)丙烯腈及其衍生物 22
2.5 合成去甲基類白葉藤鹼 26
2.6 去甲基類白葉藤鹼全反應 27
2.7 結論 28
第三章 實驗儀器 29
(1) 核磁共振光譜儀 (Nuclear Magnetic Resonance Spectrometer): 29
(2) 薄層色層分析 (Thin Layer Chromatography,TLC): 29
(3) 管柱層析法 (Column Chormatography): 30
(4) 霍式紅外線光譜儀 (FT-IR): 30
(5) 高解析度質譜儀 (High Resolution Mass Spectrometer): 30
(6) 熔點測定儀: 30
(7) 攪拌器: 30
第四章 實驗步驟 31
4.1 前驅物的製備 31
2-(bromomethyl)-4-methoxy-1-nitrobenzene (a1) 31
2-(bromomethyl)-4-methyl-1-nitrobenzene (a2) 31
2-(5-methoxy-2-nitrophenyl)acetonitrile (b1) 32
2-(4-fluoro-2-nitrophenyl)acetonitrile (b4) 32
(Z)-3-(2-bromophenyl)-2-(2-nitrophenyl)acrylonitrile (c1) 33
(Z)-3-(2-bromo-4-fluorophenyl)-2-(2-nitrophenyl)acrylonitrile (c5) 33
(Z)-3-(2-bromophenyl)-2-(5-fluoro-2-nitrophenyl)acrylonitrile (c9) 34
(Z)-3-(2-bromo-4-(dimethylamino)phenyl)-2-(5-fluoro-2- nitrophenyl)acrylonitrile (c22) 34
(Z)-3-(2-bromophenyl)-2-(5-(dimethylamino)-2-nitrophenyl) acrylonitrile (c20) 35
4.2 產物的製備 36
(Z)-2-(2-aminophenyl)-3-(2-bromophenyl)acrylonitrile (r1) 36
(Z)-2-(2-amino-5-methoxyphenyl)-3-(2-bromophenyl) acrylonitrile (r11) 36
Norneocryptolepine (n1) 37
4.3 前驅物光譜資料 38
4.4 產物的光譜資料 49
參考文獻 59
附錄 61
化合物a1之 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)光譜 62
化合物a1之 13C-NMR (150 MHz, CDCl3)光譜 63
化合物a2之 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)光譜 64
化合物a2之 13C-NMR (150 MHz, CDCl3)光譜 65
化合物a3之 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)光譜 66
化合物a3之 13C-NMR (150 MHz, CDCl3)光譜 67
化合物b1之 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)光譜 68
化合物b1之 13C-NMR (150 MHz, CDCl3)光譜 69
化合物b2之 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)光譜 70
化合物b2之 13C-NMR (150 MHz, CDCl3)光譜 71
化合物b3之 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)光譜 72
化合物b3之 13C-NMR (150 MHz, CDCl3)光譜 73
化合物b4之 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)光譜 74
化合物b4之 13C-NMR (150 MHz, CDCl3)光譜 75
化合物c1之 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)光譜 76
化合物c1之 13C-NMR (150 MHz, CDCl3)光譜 77
化合物c2之 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)光譜 78
化合物c2之 13C-NMR (150 MHz, CDCl3)光譜 79
化合物c3之 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)光譜 80
化合物c3之 13C-NMR (150 MHz, CDCl3)光譜 81
化合物c4之 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)光譜 82
化合物c4之 13C-NMR (150 MHz, CDCl3)光譜 83
化合物c5之 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)光譜 84
化合物c5之 13C-NMR (150 MHz, CDCl3)光譜 85
化合物c6之 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)光譜 86
化合物c6之 13C-NMR (150 MHz, CDCl3)光譜 87
化合物c7之 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)光譜 88
化合物c7之 13C-NMR (150 MHz, CDCl3)光譜 89
化合物c8之 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)光譜 90
化合物c8之 13C-NMR (150 MHz, CDCl3)光譜 91
化合物c9之 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)光譜 92
化合物c9之 13C-NMR (150 MHz, CDCl3)光譜 93
化合物c10之 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)光譜 94
化合物c10之 13C-NMR (150 MHz, CDCl3)光譜 95
化合物c11之 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)光譜 96
化合物c11之 13C-NMR (150 MHz, CDCl3)光譜 97
化合物c12之 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)光譜 98
化合物c12之 13C-NMR (150 MHz, CDCl3)光譜 99
化合物c13之 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)光譜 100
化合物c13之 13C-NMR (150 MHz, CDCl3)光譜 101
化合物c14之 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)光譜 102
化合物c14之 13C-NMR (150 MHz, CDCl3)光譜 103
化合物c15之 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)光譜 104
化合物c15之 13C-NMR (150 MHz, CDCl3)光譜 105
化合物c16之 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)光譜 106
化合物c16之 13C-NMR (150 MHz, CDCl3)光譜 107
化合物c17之 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)光譜 108
化合物c17之 13C-NMR (150 MHz, CDCl3)光譜 109
化合物c18之 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)光譜 110
化合物c18之 13C-NMR (150 MHz, CDCl3)光譜 111
化合物c19之 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)光譜 112
化合物c19之 13C-NMR (150 MHz, CDCl3)光譜 113
化合物c20之 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)光譜 114
化合物c20之 13C-NMR (150 MHz, CDCl3)光譜 115
化合物c21之 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)光譜 116
化合物c21之 13C-NMR (150 MHz, CDCl3)光譜 117
化合物c22之 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)光譜 118
化合物c22之 13C-NMR (150 MHz, CDCl3)光譜 119
化合物r1之 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)光譜 120
化合物r1之 13C-NMR (150 MHz, CDCl3)光譜 121
化合物r2之 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)光譜 122
化合物r2之 13C-NMR (150 MHz, CDCl3)光譜 123
化合物r3之 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)光譜 124
化合物r3之 13C-NMR (150 MHz, CDCl3)光譜 125
化合物r4之 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)光譜 126
化合物r4之 13C-NMR (150 MHz, CDCl3)光譜 127
化合物r5之 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)光譜 128
化合物r5之 13C-NMR (150 MHz, CDCl3)光譜 129
化合物r6之 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)光譜 130
化合物r6之 13C-NMR (150 MHz, CDCl3)光譜 131
化合物r7之 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)光譜 132
化合物r7之 13C-NMR (150 MHz, CDCl3)光譜 133
化合物r8之 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)光譜 134
化合物r8之 13C-NMR (150 MHz, CDCl3)光譜 135
化合物r9之 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)光譜 136
化合物r9之 13C-NMR (150 MHz, CDCl3)光譜 137
化合物r10之 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)光譜 138
化合物r10之 13C-NMR (150 MHz, CDCl3)光譜 139
化合物r11之 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)光譜 140
化合物r11之 13C-NMR (150 MHz, CDCl3)光譜 141
化合物r12之 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)光譜 142
化合物r12之 13C-NMR (150 MHz, CDCl3)光譜 143
化合物r13之 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)光譜 144
化合物r13之 13C-NMR (150 MHz, CDCl3)光譜 145
化合物r14之 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)光譜 146
化合物r14之 13C-NMR (150 MHz, CDCl3)光譜 147
化合物r15之 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)光譜 148
化合物r15之 13C-NMR (150 MHz, CDCl3)光譜 149
化合物r16之 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)光譜 150
化合物r16之 13C-NMR (150 MHz, CDCl3)光譜 151
化合物r17之 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)光譜 152
化合物r17之 13C-NMR (150 MHz, CDCl3)光譜 153
化合物r18之 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)光譜 154
化合物r18之 13C-NMR (150 MHz, CDCl3)光譜 155
化合物r19之 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)光譜 156
化合物r19之 13C-NMR (150 MHz, CDCl3)光譜 157
化合物r20之 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)光譜 158
化合物r20之 13C-NMR (150 MHz, CDCl3)光譜 159
化合物r21之 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)光譜 160
化合物r21之 13C-NMR (150 MHz, CDCl3)光譜 161
化合物r22之 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)光譜 162
化合物r22之 13C-NMR (150 MHz, CDCl3)光譜 163
化合物n1之 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)光譜 164
化合物n1之 13C-NMR (150 MHz, DMSO-d6)光譜 165
圖目錄
圖 1. 去甲基類白葉藤鹼 3
圖 2. 去甲基類白葉藤鹼合成策略 8
圖 3. 去甲基類白葉藤鹼的全反應 27
表目錄
表 1. 5-甲氧基-2-硝基溴甲基苯反應最佳化a 9
表 2. 2-溴甲基-4-甲基-1-硝基苯反應最佳化a 10
表 3. 5-甲氧基-2-硝基苯乙腈反應最佳化a 11
表 4. 2-(4-氟-2-硝基苯基)乙腈反應最佳化a 12
表 5. (Z)-3-(2-溴苯基)-2-(2-硝基苯)丙烯腈反應最佳化a 14
表 6. (Z)-3-(2-溴苯基)-2-(2-硝基苯)丙烯腈及其衍生物的合成a 16
表 7. 縮合反應結合芳香族親核取代反應(SnAr reaction)的合成a 20
表 8. 藉由金屬還原反應最佳化a 21
表 9. 將前驅物c的硝基還原成胺基化合物a 22
表 10. 去甲基類白葉藤鹼合成反應最佳化a 26
參考文獻 1.a)A. A. Appiah, The Golden Roots of Cryptolepis sanguinolenta, in: Chemistry and Quality-African Natural Plant Products: New Discoveries and Challenges, ACS, Washington, D. C. 2009, chapter 13, p. 231-239; b) L. R. Whittell, K. T. Batty, R. P. M. Wong, E. M. Bolitho, S. A. Fox, T. M. E. Davis, P. E. Murray, Bioorg. Med. Chem. 2011, 19, 7519-7525; c) J. Lavrado, G. G. Cabal, M. Prudêncio, M. M. Mota, J. Gut, P. J. Rosenthal, C. Díaz, R. C. Guedes, D. J. V. A. dos Santos, E. Bichenkova, K. T. Douglas, R. Moreira, A. Paulo, J. Med. Chem. 2011,54,734-750.
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