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系統識別號 U0002-1607201214440300
中文論文名稱 利用D-(-)-Quinic acid合成7-(Hydroxymethyl)thiepane-3,4,5-triols
英文論文名稱 The First and Facile Synthesis of 7-(Hydroxymethyl)thiepane-3,4,5-triols from D-(-)-Quinic acid.
校院名稱 淡江大學
系所名稱(中) 化學學系碩士班
系所名稱(英) Department of Chemistry
學年度 100
學期 2
出版年 101
研究生中文姓名 高維麟
研究生英文姓名 Wei-Lin Gao
學號 699180039
學位類別 碩士
語文別 中文
口試日期 2012-06-07
論文頁數 182頁
口試委員 指導教授-施增廉
委員-徐秀福
委員-邱顯泰
中文關鍵字 醣水解酵素抑制劑  含硫醣類化合物  七員硫環 
英文關鍵字 quinic acid  glycosidase inhibitor  thiosugar  thiepanes 
學科別分類 學科別自然科學化學
中文摘要 醣水解酵素是生物體代謝循環中不可缺少的一環,它與許多疾病都有密切的關係,如: 癌症,糖尿病和HIV等等。科學家以醣水解酵素活性區為目標,設計出一系列醣水解酵素抑制劑。
自從1961年,含硫醣類化合物的合成以五員環與六員環含硫醣類化合物為主流,後來發現七員環的結構更具靈活性,陸續的也被合成。自從植物 Salacia reticulate分離出 salacinol後,發現是一兩性離子化合物,與醣水解酵素過渡態oxonium ion 結構有些相似,對於特定酵素也有不錯的抑制活性,所以此類 thiosugars之合成也被科學家所注意。
我們已合成出一系列7-(hydroxymethyl)-3,4,5-trihydroxyazepane,基於相同概念,本篇全合成主要以 D-(-)-Quinic acid為起始物,合成一系列不同立體位向之七員環 7-(hydroxymethyl)thiepane-3,4,5-triols。在研究過程中發現,化合物9 (tetrahydrothiepanes)可經自身重排得到六圓環化合物10 (tetrahydroxyhiopyrane)。
英文摘要 Glycosidases play an important role in metabolism. Many diseases related to glycosidase, such as cancer, diabetes , HIV, etc.
In this article, the seven-memberd ring thiosugars, so-called thiepanes, were synthesized in order to evalute them as inhibitors. Their structures are more flexible than the other thiosugars such as thiopenes and thiopyranes. Salacinol isolated from Salacia reticulate, possessed zwitterionic structure which is similar to the oxonium ion. Many salacinol analogues were synthesized as glycosidase inhibitors and they showed great biological activities.
We have synthesized 7-(hydroxymethyl)-3,4,5-trihydroxyazepanes as potential glycosidase inhibiors. Based on the similar strategy, we synthesized a series of thiosugars, 7-(hydroxymethyl)thiepane-3,4,5-triols from D-(-)-quinic acid.
論文目次 中文摘要................................Ⅰ
英文摘要................................Ⅱ
目錄....................................Ⅲ
圖目錄..................................Ⅴ
表目錄..................................Ⅶ
附圖目錄................................Ⅷ
縮寫名詞...............................ⅩⅤ

第一章 緒論..........................1
1-1. 前言...............................1
1-2. 醣水解酵素反應機制.................1
1-3. 研究動機...........................4
第二章 結果與討論....................11
2-1.合成討論...........................11
2-1-1. 混合反應,氧化(dihydroxylation)、氧化斷裂(oxidative cleavage)與還原(reduction)...13

2-1-2.混合反應 Mesylation 與硫合環反應(thiocyclization).......................15

2-1-3. 切除保護基....................17

2-2.結論................................21

第三章 實驗儀器與藥品.................22

3-1. 實驗基本條.........................22
3-2. 反應溶劑乾燥法.....................22
3-3. TLC顯色劑之配置方法................23
3-4. 實驗儀器與測試方法.................23
3-5. 實驗藥品...........................27

第四章 實驗步驟.........................29

參考資料................................54

附圖....................................57


圖1. 反轉(inversion)之反應機制........................2
圖2. 保留(retention)之反應機制........................3
圖3. Oxonium ion 結構.................................3
圖4. 五、六與七圓環之 thiosugar衍生物結構.............5
圖5. Salacinol, salaprinol, kotalanol與 ponkoranol....6
圖6. (a)六環之 salacinol衍生物 (b)七環之 salacinol衍生物..........7
圖7. (a)C-7位置具有hydroxy methylene 官能基
trihydroxyazepane
(b)C-7位置具有hydroxy methylene 官能基之
trihydroxythiepane...............................................................8
圖8. 利用D-(-)-quinic acid經由 diol順式保護,合成一系列
7-(Hydroxymethyl)thiepane-3,4,5-triols 化合物8, 9之流
程圖...........................................................................9
圖9. 利用D-(-)-quinic acid 經由 diol的反式保護,合成一系列
7-(Hydroxymethyl)thiepane-3,4,5-triols 化合物22-25之流
程圖.....................................................................10
圖10. 利用D-(-)-quinic acid合成化合物3...................11
圖11.利用D-(-)-quinic acid合成化合物11...................12
圖12. 利用化合物11進行dihydroxylation合成化合物12,13.....12
圖13. 化合物3經過dihydroxylation, oxidation及reduction形成
化合物4與5.............................................13
圖14. 還原化合物3產生兩立體異構物4與5之反應機制..........14
圖15. 化合物12與13進行dihydroxylation形成的化合物12’與
13’...............................................14
圖16. 立體異構物12與13經過dihydroxylation, oxidation及
reduction形成化合物14-17..........................................15
圖17. 將化合物4、5、14-17進行mesylation與thiocyclization
分別形成化合物6、7與18-21............................................16
圖18. 利用Na2S進行環化之反應機制.........................17
圖19.由反式保護化合物18-21進行去保護反應形成化合22-25....18
圖20.由反式保護化合物20與21進行去保護反應形成化合物24’與
25’................................................19

圖21. 由順式保護化合物6與7進行去保護反應形成化合物8、9
與 10...................................................20
圖22. 化合物7於去保護過程中由七圓環9轉變成六圓環10
可能之反應機制..........................................20

表1. 各種醣水解酵素抑制劑的比較...........................5


附圖1. 化合物4之1H NMR圖譜 (600 MHz, C6D6) ...........................57
附圖2. 化合物4之13C NMR圖譜 (150 MHz, C6D6) ..........................58
附圖3. 化合物4之COSY圖譜 (600 MHz, C6D6)................................59
附圖4. 化合物4之NOESY圖譜 (600 MHz, C6D6).............................60
附圖5. 化合物4之HMBC圖譜 (600 MHz, C6D6) ..............................61
附圖6. 化合物4之HMQC圖譜 (600 MHz, C6D6)..............................62
附圖7. 化合物5之1H NMR圖譜 (600 MHz, C6D6) ...........................63
附圖8. 化合物5之13C NMR圖譜 (150 MHz, C6D6) ..........................64
附圖9. 化合物5之COSY圖譜 (600 MHz, C6D6) .............................65
附圖10. 化合物5之NOESY圖譜 (600 MHz, C6D6) ..........................66
附圖11. 化合物5之HMBC圖譜 (600 MHz, C6D6) ...........................67
附圖12. 化合物5之HMQC圖譜 (600 MHz, C6D6) ............................68
附圖13. 化合物6之1H NMR圖譜 (600 MHz, C6D6) .........................69
附圖14. 化合物6之13C NMR圖譜 (150 MHz, C6D6) ........................70
附圖15. 化合物6之COSY圖譜 (600 MHz, C6D6) .............................71
附圖16. 化合物6之NOESY 圖譜 (600 MHz, C6D6) .........................72
附圖17. 化合物6之HMBC圖譜 (600 MHz, C6D6) ............................73
附圖18. 化合物6之HMQC圖譜 (600 MHz, C6D6) ............................74
附圖19. 化合物7之1H NMR圖譜 (600 MHz, C6D6) ........................75
附圖20. 化合物7之13C NMR圖譜 (150 MHz, C6D6) .......................76
附圖21. 化合物7之COSY圖譜 (600 MHz, C6D6 )............................77
附圖22. 化合物7之NOESY 圖譜 (600 MHz, C6D6) .........................78
附圖23. 化合物7之HMBC圖譜 (600 MHz, C6D6) ...........................79
附圖24. 化合物7之HMQC圖譜 600 MHz, D2O) ..............................80
附圖25. 化合物8之1H NMR圖譜 (600 MHz, D2O) ..........................81
附圖26. 化合物8之13C NMR圖譜 (150 MHz, D2O) .........................82
附圖27. 化合物8之COSY圖譜 (600 MHz, D2O) ..............................83
附圖28. 化合物8之NOESY 圖譜 (600 MHz, D2O) ..........................84
附圖29. 化合物8之HMBC圖譜 (600 MHz, D2O) .............................85
附圖30. 化合物8之HMQC圖譜 (600 MHz, D2O) .............................86
附圖31. 化合物9與10之1H NMR圖譜 (600 MHz, C6D6)………..87
附圖32. 化合物9與10之13C NMR圖譜 (150 MHz, C6D6)……….88
附圖33. 化合物9與10之COSY圖譜 (600 MHz, C6D6)……….….89
附圖34. 化合物9與10之NOESY圖譜 (600 MHz, C6D6)…………..90
附圖35. 化合物9與10之HMBC圖譜 (600 MHz, C6D6)………….91
附圖36. 化合物9與10之HMQC圖譜 (600 MHz, C6D6)…………92
附圖37. 化合物12’之1H NMR圖譜 (600 MHz, C6D6) .......................93
附圖38. 化合物12’之13C NMR圖譜 (150 MHz, C6D6) .....................94
附圖39. 化合物12’之COSY圖譜 (600 MHz, C6D6) .........................95
附圖40. 化合物12’之NOESY圖譜 (600 MHz, C6D6) .......................96
附圖41. 化合物12’之HMBC圖譜 (600 MHz, C6D6) ........................97
附圖42. 化合物12’之HMQC圖譜 (600 MHz, C6D6) ........................98
附圖43. 化合物13’之1H NMR圖譜 (600 MHz, C6D6) ......................99
附圖44. 化合物13’之13C NMR圖譜 (150 MHz, C6D6) ...................100
附圖45. 化合物13’之COSY圖譜 (600 MHz, C6D6) ........................101
附圖46. 化合物13’之NOESY 圖譜 (600 MHz, C6D6) ....................102
附圖47. 化合物13’之HMBC圖譜 (600 MHz, C6D6) .......................103
附圖48. 化合物13’之HMQC圖譜 (600 MHz, C6D6) .......................104
附圖49. 化合物14之1H NMR圖譜 (600 MHz, C6D6) .....................105
附圖50. 化合物14之13C NMR圖譜 (150 MHz, C6D6) ....................106
附圖51. 化合物14之COSY圖譜 (600 MHz, C6D6) .........................107
附圖52. 化合物14之NOESY圖譜 (600 MHz, C6D6) ......................108
附圖53. 化合物14之HMBC圖譜 (600 MHz, C6D6) ........................109
附圖54. 化合物14之HMQC圖譜 (600 MHz, C6D6) ........................110
附圖55. 化合物15之1H NMR圖譜 (600 MHz, C6D6) ....................111
附圖56. 化合物15之13C NMR圖譜 (150 MHz, C6D6) ....................112
附圖57. 化合物15之COSY圖譜 (600 MHz, C6D6) .........................113
附圖58. 化合物15之NOESY 圖譜 (600 MHz, C6D6) .....................114
附圖59. 化合物15之HMBC圖譜 (600 MHz, C6D6) ........................115
附圖60. 化合物15之HMQC圖譜 (600 MHz, C6D6) ........................116
附圖61. 化合物16之1H NMR圖譜 (600 MHz, C6D6) .....................117
附圖62. 化合物16之13C NMR圖譜 (150 MHz, C6D6) ....................118
附圖63. 化合物16之COSY圖譜 (600 MHz, C6D6) ........................119
附圖64. 化合物16之NOESY 圖譜 (600 MHz, C6D6) ....................120
附圖65. 化合物16之HMBC圖譜 (600 MHz, C6D6) .......................121
附圖66. 化合物16之HMQC圖譜 (600 MHz, C6D6) ........................122
附圖67. 化合物17之1H NMR圖譜 (600 MHz, C6D6) .....................123
附圖68. 化合物17之13C NMR圖譜 (150 MHz, C6D6) ....................124
附圖69. 化合物17之COSY圖譜 (600 MHz, C6D6) .........................125
附圖70. 化合物17之NOESY 圖譜 (600 MHz, C6D6) .....................126
附圖71. 化合物17之HMBC圖譜 (600 MHz, C6D6) .......................127
附圖72. 化合物17之HMQC圖譜 (600 MHz, C6D6) ........................128
附圖73. 化合物18之1H NMR圖譜 (600 MHz, C6D6) .....................129
附圖74. 化合物18之13C NMR圖譜 (150 MHz, C6D6) ....................130
附圖75. 化合物18之COSY圖譜 (600 MHz, C6D6)..........................131
附圖76. 化合物18之NOESY 圖譜 (600 MHz, C6D6) .....................132
附圖77. 化合物18之HMBC圖譜 (600 MHz, C6D6) ......................133
附圖78. 化合物18之HMQC圖譜 (600 MHz, C6D6) .......................134
附圖79. 化合物19之1H NMR圖譜 (600 MHz, C6D6) ....................135
附圖80. 化合物19之13C NMR圖譜 (150 MHz, C6D6) ...................136
附圖81. 化合物19之COSY圖譜 (600 MHz, C6D6).........................137
附圖82. 化合物19之NOESY 圖譜 (600 MHz, C6D6) .....................138
附圖83. 化合物19之HMBC圖譜 (600 MHz, C6D6) .......................139
附圖84. 化合物19之HMQC圖譜 (600 MHz, C6D6) ........................140
附圖85. 化合物20之1H NMR圖譜 (600 MHz, C6D6) ....................141
附圖86. 化合物20之13C NMR圖譜 (150 MHz, C6D6) ...................142
附圖87. 化合物20之COSY圖譜 (600 MHz, C6D6).........................143
附圖88. 化合物20之NOESY 圖譜 (600 MHz, C6D6) ....................144
附圖89. 化合物20之HMBC圖譜 (600 MHz, C6D6) ......................145
附圖90. 化合物20之HMQC圖譜 (600 MHz, C6D6) .......................146
附圖91. 化合物21之1H NMR圖譜 (600 MHz, C6D6) ....................147
附圖92. 化合物21之13C NMR圖譜 (150 MHz, C6D6) ...................148
附圖93. 化合物21之COSY圖譜 (600 MHz, C6D6) ........................149
附圖94. 化合物21之NOESY 圖譜 (600 MHz, C6D6) ....................150
附圖95. 化合物21之HMBC圖譜 (600 MHz, C6D6) ........................151
附圖96. 化合物21之HMQC圖譜 (600 MHz, C6D6) ......................152
附圖97. 化合物22之1H NMR圖譜 (600 MHz, D2O) .....................153
附圖98. 化合物22之13C NMR 圖譜 (150 MHz, D2O) ...................154
附圖99. 化合物22之COSY圖譜 (600 MHz, D2O) .........................155
附圖100. 化合物22之NOESY 圖譜 (600 MHz, D2O) ...................156
附圖101. 化合物22之HMBC圖譜 (600 MHz, D2O) .......................157
附圖102. 化合物22之HMQC圖譜 (600 MHz, D2O) .......................158
附圖103. 化合物23之1H NMR圖譜 (600 MHz, D2O) ....................159
附圖104. 化合物23之13C NMR圖譜 (150 MHz, D2O) ..................160
附圖105. 化合物23之COSY圖譜 (600 MHz, D2O) .......................161
附圖106. 化合物23之NOESY 圖譜 (600 MHz, D2O) ...................162
附圖107. 化合物23之HMBC圖譜 (600 MHz, D2O) .....................163
附圖108. 化合物23之HMQC圖譜 (600 MHz, D2O) .....................164
附圖109. 化合物24之1H NMR圖譜 (600 MHz, D2O) ...................165
附圖110. 化合物24之13C NMR圖譜 (150 MHz, D2O) ...................166
附圖111. 化合物24之COSY圖譜 (600 MHz, D2O) .......................167
附圖112. 化合物24之NOESY 圖譜 (600 MHz, D2O) ...................168
附圖113. 化合物24之HMBC圖譜 (600 MHz, D2O) ......................169
附圖114. 化合物24之HMQC圖譜 (600 MHz, D2O) .......................170
附圖115. 化合物24’之1H NMR圖譜 (600 MHz, D2O) ....................171
附圖116. 化合物24’之13C NMR 圖譜 (150 MHz, D2O) .................172
附圖117. 化合物24’之COSY圖譜 (600 MHz, D2O) .......................173
附圖118. 化合物24’之NOESY 圖譜 (600 MHz, D2O) ...................174
附圖119. 化合物24’之HMBC圖譜 (600 MHz, D2O) ......................175
附圖120. 化合物24’之HMQC圖譜 (600 MHz, D2O) ......................176
附圖121. 化合物25’之1H NMR圖譜 (600 MHz, D2O) ....................177
附圖122. 化合物25’之13C NMR圖譜 (150 MHz, D2O) ..................178
附圖123. 化合物25’之COSY圖譜 (600 MHz, D2O) .......................179
附圖124. 化合物25’之NOESY 圖譜 (600 MHz, D2O) ...................180
附圖125. 化合物25’之HMBC圖譜 (600 MHz, D2O) .....................181
附圖126. 化合物25’之HMQC圖譜 (600 MHz, D2O) .....................182
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