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系統識別號 U0002-1607201205260600
中文論文名稱 利用D-(-)-Quinic Acid合成Aminocyclitols及合成Arcyriaflavin A作為具有潛力之抗癌藥物
英文論文名稱 Synthesis of Aminocyclitols from D-(-)-Quinic Acid and Synthesis of Arcyriaflavin A as potential anticancer drugs
校院名稱 淡江大學
系所名稱(中) 化學學系碩士班
系所名稱(英) Department of Chemistry
學年度 100
學期 2
出版年 101
研究生中文姓名 楊淑喻
研究生英文姓名 Shu-Yu Yang
學號 699180088
學位類別 碩士
語文別 中文
口試日期 2012-06-07
論文頁數 118頁
口試委員 指導教授-施增廉
委員-徐秀福
委員-邱顯泰
中文關鍵字 胺基環醣醇  醣水解酵素抑制劑  雙吲哚亞醯胺 
英文關鍵字 D-(-)-Quinic  glycosidase inhibitor  aminocyclitols  Arcyriaflavin A  indolocarbazole alkaloid 
學科別分類 學科別自然科學化學
中文摘要 胺基環醣醇 (aminocyclitols) 類化合物為醣水解酵素抑制劑。有文獻指出,抑制醣水解酵素可有效治療癌症、糖尿病、病毒感染和一些代謝性疾病,所以合成化學家的興趣,在於進一步的設計與合成這類分子以作為醫藥用途。
胺基環醣醇類化合物,因其具備和醣類相似結構,和醣水解酵素之間有著特別的抑制作用,進一步被發展為醣水解酵素抑制劑。我們以便宜具對掌性質之D-(
英文摘要 Aminocyclitols can mimic oligosaccharides to make them as glycosidases inhibitors. Glycosidse inhibitors posses therapeutic potential in the treatment of a variety of carbohydrate-mediated diseases and cancers.
We described herein an alternative synthesis of two known aminocyclitols and two new aminocyclitols. Each synthesis was accomplished in eight steps via a regioselective ring opening reaction of epoxides.
On the other hand, many bisinbolymaleimide compounds, like Arcyriaflavin A, have been reported as inhibitors of protein kinase C. This family of isoenzymes is believed to control growth and proliferation of a wide range of cancer cell.
The most effecient synthesis of Arcyriaflavin A has been reported by reaction of indolymagnesium bromide with N-protected dibromomaleimide.We wish to report a more convenient method by using Diels-Alder method.
論文目次 目錄
謝辭 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .Ⅰ
中文摘要. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .Ⅱ
英文摘要. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .Ⅲ
目錄 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .Ⅳ
圖表目錄. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ⅵ
附圖目錄.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ⅸ
縮寫名詞
第一章 緒論
1-1. Aminocyclitols 前言 . . . . . . . . . .. . . .1
醣水解酵素與抑制劑設計
多羥基含氮雜環化合物
Aminocyclitols 研究動機
1-2. Arcyriaflavin A 前言. . . . . . . . .11
細胞週期的調控與抑制
Arcyriaflavin A 研究動機
第二章 結果與討論
2-1. Aminocyclitols 的合成部分. .. . . . . . . . . .20
2-1-1. Epoxidation
2-1-2. Regioselective ring opening of epoxides
2-1-3. Hydrogenation and deprotection
2-2. Aminocyclitols 結論. . . . . . . . . . . . . . .27
2-3. Arcyriaflavin A 的合成部分 . . . . . . . . . . . .28
2-3-1 合成2,2’-bi(1H-indole)
2-3-2 Diels-Alder 反應合成Arcyriaflavin A(17)
2-4. Arcyriaflavin A 結論 . . . . . . . . . . . . . . . .33
第三章 實驗儀器與藥品
3-1. 實驗基本條件. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .34
3-2. 溶劑乾燥方法. . . . . . . . . . . . . . . . . . . .34
3-3. TLC 顯色劑之配置方法. . . . . . . . . . . . . . . .35
3-4. 實驗儀器與測試方法.. . . . . . . . . . . . . . . . .35
3-5. 實驗藥品. . . .. . . . . . . . . . . . . . . . .38
第四章 實驗步驟. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .42
參考資料. . . . . . . . . . . . . . . . . . 50
附圖. . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..59

圖目錄
圖1. 醣水解酵素水解之反轉機制 . . . . . . . . . . . .2
圖2. 醣水解酵素水解之保留機制. . . . . . . . . . . . . 3
圖3. Oxocarbonium ion 中間體及模仿中間體結構之抑制劑. . . 4
圖4. 作為醣水解酵素的各類型azasugars . . . . . . . . .. . 5
圖5. 一般醣類的oxocarbonium ion (左)與被質子化的azasugar
(右) 之過渡態. . . . . . . . . . . . . . .5
圖6. Sugar、azasugar 和aminocyclitol 示意圖. . . . . .. .7
圖7. 天然的胺基環醣醇(aminocyclitols) . .. . . . . 8
圖8. Horii 以D-glucose 為起始物合成valiolamine . . . .8
圖9. 利用D-mannitol 合成6 環和7 環的aminocyclitols. . . .9
圖10. 近年來已發表在文獻上的aminocyclitols. . . . . . .9
圖11. 利用D-(-)-quinic acid 為起始物合成aminocyclitols 流程.10
圖12. 天然物中含有Indolocarbazole 的化合物. . . . . . .12
圖13. 細胞週期 . . . . . .. . . . . . . . . . . . .13
圖14. Staurosporine 與具Bisindolylmaleimide 衍生物結構 .15
圖15. 以Arcyriaflavin A 為基本架構進一步合成的衍生物. . . 16
圖16. Michael Brenner 利用Grignard reagent 合成Acryriarubin...17
圖17. Bergman 合成化合物Arcyriaflavin A的流程. . .. .18
圖18. 文獻合成Bisindolylmaleimide 的方法. . . . . . .19
圖19. Arcyriaflavin A 的逆合成. . . . . . . . . . . .19
圖20. 利用D-(-)-quinic acid 合成aminocyclitols 11、12、13、14 . .20
圖21a. 利用D-(-)-quinic acid 合成化合物1和2 . . . . . . .21
圖21b. 利用D-(-)-quinic acid 合成化合物3 . . . . . . ..21
圖22. 以m-CPBA進行epoxidation 合成化合物4、5、6. . . . .22
圖23. 化合物4、5、6 進行具選擇性的開環反應. . . . . . .. .23
圖24. 推論化合物10 的合成機制. . . . . .. . . . . . . .24
圖25. 化合物6與化合物15a的3D模擬結構圖 . . . . . . . . . .24
圖26. 化合物4 與化合物16 的3D 模擬結構圖. . . . . . . ..25
圖27. 氫化與去保護基反應化合物11、12、13、14 . . . . . . .26
圖28. 利用Grignard 合成Arcyriaflavin A. . .. . . . . . .28
圖29. Diels-Alder 反應合成Arcyriaflavin.A . . . . . . . .29
圖30a. 起始物2-iodobenzenamine進行Sonogashira 與Glaser 反應.30
圖30b. 合成2,2’-bi(1H-indole)化合物19 流程. . . . . . . .30
圖31. 化合物19與maleimide進行反應. . . . . . . . . .. .31
圖32. 推測化合物21 的反應途徑. . . . . . . . . . . . . .31
圖33. 化合物19 與dibromomaleimide 的反應 . . . . . . . ..32

表目錄
表1. 具有抑制醣水解酵素活性的azasugars . . .. . . . . .6
表2. Staurosporine 與其衍生物對PKC 的抑制效果. . . . . .15
表3. Arcyriaflavin A 與其衍生物對cyclin/CDK 的抑制活性. . 16

附圖目錄
附圖1. 化合物 7 之 1H NMR (600 MHz, CD3OD) . . . . .59
附圖2. 化合物 7 之 13C NMR (150 MHz, CD3OD) . . . .60
附圖3. 化合物 7 之 COSY (600 MHz, CD3OD) . . . . . .61
附圖4. 化合物 7 之 NOESY (600 MHz, CD3OD). . . . .. .62
附圖5. 化合物 7 之 HMBC (600 MHz, CD3OD). . . . . .63
附圖6. 化合物 7 之 HMQC (600 MHz, CD3OD). . . . . .64
附圖7. 化合物 8 之1 H NMR (600 MHz, CD3OD) . . . . .65
附圖8. 化合物 8 之 13C NMR (150 MHz, CD3OD). . .. . .66
附圖9. 化合物 8 之 COSY (600 MHz, CD3OD). . . . .67
附圖10. 化合物 8 之NOESY (600 MHz, CD3OD). . . . . ..68
附圖11. 化合物 8 之 HMBC (600 MHz, CD3OD) . . . . . .69
附圖12. 化合物 8 之 HMQC (600 MHz, CD3OD). . . . . . 70
附圖13. 化合物 9 之 1H NMR (600 MHz, CD3OD) . . . . . .71
附圖14. 化合物 9 之 13C NMR (150 MHz, CD3OD) . . . . . 72
附圖15. 化合物 9 之 COSY (600 MHz, CD3OD) . . . . . . .73
附圖16. 化合物 9 之 NOESY (600 MHz, CD3OD). . . . . . 74
附圖17. 化合物 9 之 HMBC (600 MHz, CD3OD). . . . . . .75
附圖18. 化合物 9 之 HMQC (600 MHz, CD3OD). . . . . . .76
附圖19. 化合物 10 之 1H NMR (600 MHz, CD3OD) . . . . ..77
附圖20. 化合物 10 之 13C NMR (150 MHz, CD3OD) . . . . .78
附圖21. 化合物 10 之 COSY (600 MHz, CD3OD) . . . . . .79
附圖22. 化合物 10 之 NOESY (600 MHz, CD3OD) . . . . ..80
附圖23. 化合物 10 之 HMBC (600 MHz, CD3OD) . . . . . .81
附圖24. 化合物 10 之 HMQC (600 MHz, CD3OD) . . . . ..82
附圖25. 化合物 11 之 1H NMR (600 MHz, D2O) . . . . . . . 83
附圖26. 化合物 11 之 13C NMR(150 MHz, D2O) . . . . . . . .84
附圖27. 化合物 11 之 COSY (600 MHz, D2O). . . . . . . . .85
附圖28. 化合物 11 之 NOESY (600 MHz, D2O) . . . . . . .86
附圖29. 化合物 11 之 HMBC (600 MHz, D2O) . . . . . . . .87
附圖30. 化合物 11 之 HMQC (600 MHz, D2O) . . . . . . . ..88
附圖31. 化合物 12 之 1H NMR (600 MHz, D2O) . . . . . . 89
附圖32. 化合物 12 之 13C NMR(150 MHz, D2O ) . . . . . . .90
附圖33. 化合物 12 之 COSY (600 MHz, D2O) . . . . . . ..91
附圖34. 化合物 12 之 NOESY (600 MHz, D2O). . . . . . ..92
附圖35. 化合物 12 之 HMBC (600 MHz, D2O) . . . . . . . .93
附圖36. 化合物 12 之 HMQC (600 MHz, D2O) . . . . . . ..94
附圖37. 化合物 13 之 1H NMR (600 MHz, D2O) . . . . . .. .95
附圖38. 化合物 13 之 13C NMR(150 MHz, D2O) . . . . . . ..96
附圖39. 化合物 13 之 COSY (600 MHz, D2O) . . . . . . .. .97
附圖40. 化合物 13 之 NOESY (600 MHz, D2O). . . . . . . . .98
附圖41. 化合物 13 之 HMBC (600 MHz, D2O) . . . . . . .. .99
附圖42. 化合物 13 之 HMQC (600 MHz, D2O). . . . . . .100
附圖43. 化合物 14 之 1H NMR (600 MHz, D2O) . . . . . .101
附圖44. 化合物 14 之 13C NMR (150 MHz, D2O) . . . . . .102
附圖45. 化合物 14 之 COSY (600 MHz, D2O) . . . . . . . .103
附圖46. 化合物 14 之 NOESY (600 MHz, D2O) . . . . . . .104
附圖47. 化合物 14 之 HMBC (600 MHz, D2O). . . . . . .105
附圖48. 化合物 14 之 HMQC (600 MHz, D2O). . . . . . . 106
附圖49. 化合物 21 之 1H NMR (600 MHz, DMSO) . . . . .107
附圖50. 化合物 21 之 13C NMR (150 MHz, DMSO). . . . . .108
附圖51. 化合物 21 之 COSY (600 MHz, DMSO). . . . .. ..109
附圖52. 化合物 21 之 NOESY (600 MHz, DMSO). . . . . .110
附圖53. 化合物 21 之 HMBC (600 MHz, DMSO) . . . . . . .111
附圖54. 化合物 21 之 HMQC (600 MHz, DMSO). . . . . ..112
附圖55. 化合物 22 之 1H NMR (600 MHz, DMSO) . . . . .113
附圖56. 化合物 22 之 13C NMR (150 MHz, DMSO). . . . . 114
附圖57. 化合物 22 之 COSY (600 MHz, DMSO) . . . . . ..115
附圖58. 化合物 22 之 NOESY (600 MHz, DMSO) . . . . ..116
附圖59. 化合物 22 之 HMBC (600 MHz, DMSO) . . . . . ..117
附圖60. 化合物 22 之 HMQC (600 MHz, DMSO). . . . . . .118
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