鑒於藥物開發須耗費大量人力、物力以及財力，一種藉由理論與實際結合的藥物開發方法－定量結構活性關係 ( Quantitative Structure-Activity Relationship，QSAR ) 分析，透過藥物化學與計算化學在生技領域的整合，縮短整個藥物開發的流程。本篇研究對於黃酮類化合物分子，進行量子化學半經驗方法的理論計算，並對其抗氧化能力進行QSAR分析，期望能夠發揮電腦模擬技術和演算能力，於分子結構作修飾，找出活性更佳之分子。
針對黃酮類化合物之分子結構，以量子化學半經驗 ( semi-empirical ) 計算方法，對118個黃酮類化合物分子作幾何結構最佳化的計算，並根據文獻已知的結構參數，將環上的羥基取代基作為關鍵的資訊參數；另外思考量子化學方面參數的引入，最後以多元線性回歸分析探討參數對於活性的影響。分析的結果分為兩部分作深入討論：1. 於結構參數部分，黃酮類分子A 環上的羥基取代，於靠近色原酮位置的取代，分子內氫鍵的形成，對於抗氧化活性之加成性有顯著功效；C 環4 位置的羥基取代，以及3 , 4 位置羥基所形成的氫鍵，此種結構對於活性皆有所助益。2. 在能量參數部分，電子組態能、靜電能及鍵能與活性有良好的相關性質。靜電能、鍵能對活性呈現明顯之負相關，其中鍵能對於活性的影響可以用線性分析得到很好的結果。
經由QSAR 模型之建立，我們可以明確地規範出影響黃酮類分子抗氧化活性之因素。利用結構參數及能量參數資訊上的彙整，思考如何改善黃酮類化合物的結構，增進其對於脂質過氧化的最終產物丙二醛 ( malonaldehyde，MDA ) 的抑制能力。最後藉由8個測試組的黃酮類分子作活性之預測，其結果也與我們所預期的相符合。因此使用本研究之QSAR 模型來預測新分子的抗氧化活性，將可以得到合理之結果。

Because of the large cost of people, materials, and money in the drug design process, a new investigation – Quantitative Structure-Activity Relationship ( QSAR ) , was used in this study. Recently, computer-aided drug design has emerged as a powerful technique in drug discovery process. Modern QSAR analysis developed using molecular structure descriptors and regression analysis techniques have found wide utility and acceptance. It was our aim to reduce the time of discovering process as well as help us to design better structures of flavonoids and more efficient antioxidants. 
A series of 118 flavonoid molecules were employed in all the calculations. All molecular structures were optimized at semi-empirical ( PM3 ) level. By use of structural , electronic energy, electrostatic energy, and bond energy as descriptors, the regression analysis was performed using. As the result, we suggested that the substituent position of the hydroxy group on the position 5 and 8 of the A ring could make an important role in the antioxidant property. Another key point might be the hydroxy group on the position 3  and 4  of the C ring. Besides, it had been shown good correlation between bond energy and antioxidant property. All the three energies ( electronic energy, electrostatic energy, and bond energy ) also affected the activity and helped us to construct the final QSAR model. 
It was clear from our QSAR analysis that all the descriptors involved encode very specific information about what factors affect the antioxidant properties of the flavonoids. Thus we could design more efficient antioxidants by using this model.

目錄

頁次
中文摘要   …………………………………………….…………	I
英文摘要   ……………………………………………………….	II
目    錄   ……………………………………………………….	III
表格索引   ……………………………………………………….	V
圖片索引   ……………………………………………………….	VII
	
第一章   緒論
1.1 前言……………………………………………………………	1
1.2 自由基與活性氧………………………………………………	4
   1.2.1 自由基與活性氧的定義………………………………...	4
   1.2.2 脂質之過氧化作用……………………………………...	9
   1.2.3 抗氧化物質……………………………………………...	10
第二章   原理及方法
2.1 QSAR方法…………………………………………………….	12
   2.1.1 發展背景………………………………………………...	13
   2.1.2 Hansch 的QSAR 方法理論…………………………….	16
2.2 量子化學………………………………………………………	19
   2.2.1 量化參數的引用………………………………………...	20
   2.2.2 半經驗計算方法………………………………………...	21
2.3 QSAR模型的建立…………………………………………….	27
   2.3.1主成分－參數 ( descriptors ) 分析……………………..	27
   2.3.2 回歸分析………………………………………………...	28
   2.3.3 模型的驗證……………………………………………...	31
第三章   相關研究設備
3.1 硬體設備………………………………………………………	33
3.2 軟體設備………………………………………………………	35
第四章   結果與討論
4.1 分子建構………………………………………………………	40
4.2 QSAR模型分析……………………………………………….	44
   4.2.1 文獻回顧………………………………………………...	44
   4.2.2 模型參數探討…………………………………………...	61
   4.2.3 活性之預測……………………………………………...	68
第五章   結論
………………………….………………………..	80
參考文獻
………………………….………………………..	82

表格索引


表 2-1	半經驗方法的發展過程	26
表 4-1	兩面角與能量列表	42
表 4-2	不同氫位向之能量比對	43
表 4-3	化合物之活性列表	45
表 4-4	結構與活性列表	48
表 4-5	參數之相關性質1.	54
表 4-6	QSAR分析1.	55
表 4-7	參數之相關性質2.	57
表 4-8	QSAR分析2.	59
表 4-9	黃酮類化合物之主要羥基取代與活性	69
表 4-10	化合物59結構與其它取代之活性	70
表 4-11	化合物59結構相關取代之能量參數	71
表 4-12	化合物72結構與其它取代之活性	71
表 4-13	化合物72結構相關取代之能量參數	72
表 4-14	C環3 位置取代與活性	73
表 4-15	C環3 位置取代與能量參數	74
表 4-16	B環3位置取代與活性	75
表4-17	B環3位置取代與能量參數	76
表4-18	A環6位置取代與活性	77
表4-19	A環6位置取代與能量參數	77

圖片索引


圖 1-1	Lock & key 原理	2
圖 1-2	直接藥物設計方法	3
圖 1-3	間接藥物設計方法	3
圖 1-4	氧分子之氧化還原	7
圖 1-5	對於導致蛋白質發生氧化變異之各種途徑的圖解說明	8
圖 1-6	黃酮類的結構	11
圖 2-1	活性由分子的參數描述所組成之函數	12
圖 2-2	R2cv 之校正標準	32
圖 3-1	HyperChem 之實際操作	36
圖 3-2	Cerius2 之QSAR 計算	39
圖 4-1	黃酮之結構	40
圖 4-2	兩面角 ( C3-C2-C1 -C2 )之位能曲面掃描	41
圖 4-3	不同氫原子位向之探討	43
圖 4-4	黃酮類化合物之結構與命名	47
圖 4-5	黃酮類化合物分子結構	53
圖 4-6	文獻中的結構參數	53
圖 4-7	C 環鄰位羥基取代	62
圖 4-8	C 環分子內氫鍵之生成	63
圖 4-9	A 環分子內氫鍵之生成	63
圖 4-10	電子組態能與活性之趨勢	64
圖 4-11	靜電能與活性之趨勢	65
圖 4-12	鍵能與活性之趨勢	66
圖 4-13	鍵能與活性所呈現之線性關係	66
圖 4-14	C 環3 位置取代與活性之效應	74
圖 4-15	B 環3位置取代與活性之效應	76
圖 4-16	A 環6位置取代與活性之效應	78

1. http://www.biocadd.com/，BioCADD電腦輔助藥物設計網頁.
2. Schacter, L. P.; Anderson, C.; Caretta, R. M. Semin. Oncol. 1992, 19, 613.
3. Knowles, J.; Gromo, G. Drug Discovery 2002, 2, 63.
4. DiMasi, J. A.; Bryant, N. R.; Lasagna, L. Clin. Pharmacol. Ther. 1991, 50, 471.
5. Ziai, M. R.; Beer, B. Pharm. Exec. 1990, 10, 40.
6. http://www.chembay.com.cn/，凱鵬視算技術有限公司網頁.
7. 謝正國，類黃鹼化合物之合成與生物活性（碩士論文），國防醫學院藥學研究所，2004
8. 張惠淇，中藥美白化妝品其安全, 品質與療效之評估（碩士論文），中國醫藥學院中國藥學研究所，2002
9. Gorelik, S.; Kanner, J. J. Agric. Food Chem. 2001, 49, 5949-5950.
10.胡瓊文，白血病病人周邊血及骨髓細胞中各種抗氧化酵素活性以及脂質過氧化物變化情形之探討（碩士論文），高雄醫學大學生物化學研究所，2001
11. Granit, R.; Angel, S.; Akiri, B.; Holzer, Z.; Aharoni, Y.; Orlov, A.; Kanner, J. J. Agric. Food Chem. 2001, 49, 5951-5956.
12. Gorelik, S.; Lapidot ,T.; Shaham, I.; Granit, R.; Ligumsky, M.; Kohen, R.; Kanner, J. J. Agric. Food Chem. 2005, 53, 3397-3402.
13. Burda, S.; Oleszek, W. J. Agric. Food Chem. 2001, 49, 2774-2779.
14. http://www.netsci.org/Science/Compchem/feature12.html，Network Science- QSAR and Drug Design
15. 吳雅萍，含氯芳香族化合物對假單胞菌抑制效應之定量結構活性關係式（碩士論文），國立成功大學化學研究所，2003
16. 王連生，韓朔睽，分子結構、性質與活性，台灣高等教育出版社
17. Levine, I. N. Quantum Chemistry, 4th ed.; Prentice Hall: New York, 1991.
18. Karelson, Mati. MolecularDescriptors in QSAR/QSPR, JOHN WILEY & SONS: New York, 2000.
19. 王鴻偉，奈米管與球烯衍生物的結構與電子性質之理論計算研究（博士論文），淡江大學化學研究所，2003
20. Van Alsenoy, C.; Peeters, A. THEOCHEM-J. Mol. Struct. 1993, 105, 19.
21. Brooks, B. R.; Bruccoleri, R. E.; Olafson, B. D.; States, D. J.; Swaminathan, S.; Karplus, M. J. Comput. Chem. 1983, 4, 187.
22. Van Alsenoy, C. J. Comput. Chem. 1988, 9, 620
23. (a) Dewar, M. J. S.; Zoebisch, E. G.;Healy, E. F.; Stewart, J. J. P. J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 3902.;(b) Dewar, M. J. S.; Zoebisch, E. G. THEOCHEM. 1988, 49, 1.
24. AM1 has been parametrized for H, B, C, Si, N, O, S, F, Cl, Br, I, Hg, and Zn.
25. (a) Stewart, J. J. P. J. Comput. Chem. 1989, 10, 209.; (b) Stewart, J. J. P. J. Comput. Chem. 1989, 10, 221.; (c) Stewart, J. J. P. J. Comput. Chem. 1990, 11, 543.; (d) Stewart, J. J. P. J. Comput. Chem. 1991, 12, 320.
26. Thiel, W.; Voityuk, A. A. J. Am. Chem. Soc. 1996, 100, 616.
27. 張金泉，有機光電材料之理論計算研究（博士論文），淡江大學化學研究所，1998
28. Golbraikh, A.; Tropsha, A. Journal of Molecular Graphics and Modeling 2002, 20, 269-276
29. http://www.nchc.gov.tw/，國家高速網路與計算中心網頁
30. Accelrys Cerius2 QSAR+ , Accelrys : San Diego, CA, 2003.
31. Gaussian 03 : 
M . J. Frisch, G. W. Trucks, H. B. Schlegel, G. E. Scuseria, M. A. Robb, J. R. Cheeseman, V. G. Zakrzewski, J. A. Montgomery, R. E. Stratmann, J. C. Burant, S. Dapprich, J. M. Millam, A. D. Daniels, K. N. Kudin, M. C Strain, O. Farkas, J. Tomasi, V. Barone, M. Cossi, R. Cammi, B. Mennucci, C. Pomelli, C. Adamo, S. Clifford, J. Ochterski, G. A. Petersson, P. Y. Ayala, Q. Cui, K. Morokuma, D. K. Malick, A. D. Rabuck, K. Raghavachari, J. B. Foresman, J. Cioslowski, J. V. Ortiz, B. B. Stefanov, G. Liu, A. Liashenko, P. Piskorz, I. Komaromi, R. Gomperts, R. L. Martin, D. J. Fox, T. Keith, M. A. Al-Laham, C. Y. Peng, A. Nanayakkara, C. Gonzalez, M. Challacombe, P. M. W. Gill, B. G. Johnson, W. Chen, M. W. Wong, J. L. Andres, M. Head-Gordon, E. S. Replogle, J. A. Pople, Gaussian 03, Gaussian, Inc., Pittsburgh, 2003.
32. HyperChem Computationnal Chemistry (1996) 167-214
33. 宮原正信; 大高 博; 片山 博; 巽 義男; 宮一諭起範; 富森 毅 醫學雜誌 YAKUGAKU ZASSHI 1993, 113(2), 133-154
34. 張紅雨. 中國科學 B輯. 1999, 29, 1.