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系統識別號 U0002-1208201115593100
中文論文名稱 利用D-(-)-quinic acid合成(+)-Lycoricidine和 Polyhydroxylated Fluoroazepanes
英文論文名稱 Total Syntheses of (+)-Lycoricidine and Polyhydroxylated Fluoroazepanes from D-(-)-quinic acid
校院名稱 淡江大學
系所名稱(中) 化學學系碩士班
系所名稱(英) Department of Chemistry
學年度 99
學期 2
出版年 100
研究生中文姓名 吳昆達
研究生英文姓名 Kuen-Da Wu
學號 698160156
學位類別 碩士
語文別 中文
口試日期 2011-06-13
論文頁數 88頁
口試委員 指導教授-施增廉
委員-陳榮傑
委員-謝仁傑
中文關鍵字 生物鹼  醣水解酵素抑制劑  石蒜西定  奎寧酸  分子內赫克反應  氮雜環庚烷  二乙胺基三氟化硫  含氟氮雜環庚烷 
英文關鍵字 alkaloids  glycosidase inhibitors  (+)-lycoricidine  D-(-)-quinic acid  intramolecular Heck reaction  azasugars  azepanes  DAST  fluoroazepanes  fluoropiperidines 
學科別分類 學科別自然科學化學
中文摘要 近年來,許多關於生物鹼(alkaloid)及醣水解酵素抑制劑(glycosidase inhibitors)的設計與合成被廣泛報導,並引起學術界和工業界的濃厚興趣。因為這些分子被認為可用於治療癌症、糖尿病、病毒感染等疾病。
石蒜科(Amaryllidaceae)植物中,含有許多種類的生物鹼。而生物鹼擁有相當好的生物活性,但其在植物中的含量相當少。所以我們選擇(+)-Lycoricidine作為合成目標,以D-(-)-quinic acid為起始物當作C環的來源,主要是利用分子內赫克反應(intramolecular Heck reaction),經過12個步驟合成出(+)-Lycoricidine分子。
七圓環之azasugars(或稱為azepanes)醣水解酵素抑制劑較五圓環與六圓環之醣類衍生物在結構上更具可變性(flexibility)。將氟原子引入azasugars分子中,有助於改變其生物特性。於是我們以D-(-)-quinic acid為起始物,使用DAST引入氟原子並產生重排反應(rearrangement),可以得到一系列的polyhydroxylate fluoroazepanes和polyhydroxylate fluoropiperidines。
另一方面,研究中發現具N-alkyl之azepanes有助於提升其生物活性。基於這個原因,我們也將氟原子加入N-alkyl azepanes,期望能有效提高活性。
英文摘要 Recently, the syntheses of alkaloids and glycosidase inhibitors have attracted a great deal of attention in academies and industries. These molecules are potential in the treatment of cancers, diabetes and viral infections.
Some naturally occurring alkaloids possess interesting biological activities but obtained in minute amounts from plants. The plant of Amaryllidaceae family produced many alkaloids. Among them, we describe a new total synthesis of (+)-lycoricidine in twelve steps from D-(-)-quinic acid which constructed the C ring. The key step involved a intramolecular Heck reaction.
On the other hand, the seven-membered azasugars are more flexible than five and six-member rings in structures. The introduction of a flurorine atom into azasugars can profoundly alter their biological properties. From this point of view, we define a new approach to synthesize a series of polyhydroxylate fluoroazepanes and fluoropiperidines. It is worth noting that the fluoropiperidines were obtained from the corresponding azepanes that mediated rearrangement by DAST.
In addition, the N-alkyl azepanes were also investigated that may be potentially enhanced biological activities. During this course, the flurorine atom was also introduced into the N-alkyl azepanes in order to evaluate their activities.
論文目次 中文摘要………………Ⅰ
英文摘要………………Ⅱ
目錄……………………Ⅲ
圖表目錄………………Ⅵ
附圖目錄.……………Ⅹ
縮寫名詞………………ⅩⅡ

第一章 緒論
1-1. 前言........................................1
1-1-1. 關於Lycoricidine
1-1-2. 關於Polyhydroxylated fluoroazepanes
1-2. 研究動機....................................5
1-2-1. Lycoricidine研究動機
1-2-2. Polyhydroxylated fluoroazepanes研究動機

第二章 結果與討論
2-1. Lycoricidine合成討論...............................................20
2-1-1. Overman Rearrangement
2-1-2. 一般氫化反應- trichloroacetyl
2-1-3. 製備6-Bromopiperonylic acid
2-1-4. 偶合反應
2-1-5. 分子內赫克反應 (intramolecular Heck reaction)
2-2. Lycoricidine結論............................29
2-3. Polyhydroxylated fluoroazepanes合成討論.....30
2-3-1. Allylic alcohols protected by Ac
2-3-2.氧化裂解(oxidative cleavage)
2-3-3. 還原氮化之環合反應-RNH2 (reductive amino cyclization)
2-3-4. 一般氫化反應- Ac (Hydrogenation)
2-3-5. 重排反應 (rearrangement)
2-3-6. 氫化反應 (Hydrogenation)
2-4. Polyhydroxylated fluoroazepanes結論.........40

第三章 實驗儀器與藥品
3-1. 實驗基本條件................................41
3-2. 反應溶劑乾燥法..............................41
3-3. TLC顯色劑之配置方法.........................42
3-4. 實驗儀器與測試方法..........................42
3-5. 實驗藥品....................................46
第四章 實驗步驟
4-1. 偶合反應....................................49
4-2. 分子內赫克反應 (intramolecular Heck reaction) .....51
4-3. 氧化裂解(oxidative cleavage) ......................53
4-4. 一般還原氮化之環合反應 - RNH2......................55
4-5. 一般氫化反應- Ac (Hydrogenation) ..................58
4-6. 重排反應...........................................60
4-7. 一般氫化反應(Hydrogenation) ........................................62
參考資料................................................64

附圖..............................68

圖目錄
圖 1. 石蒜科系列植物所含生物鹼
圖 2. 酵素切除配醣 (glycoside)假想圖
圖 3. 一般醣類的oxonium ion(左)與質子化的azasugars(右)比較圖
圖 4. Lycoricidine 分子標示圖
圖 5. Lycoricidine C 環的製備
圖 6. Lycoricidine A 環的製備
圖 7. Lycoricidine B 環的製備
圖 8. Lycoricidine 的合成
圖 9. α-Glucosidas inhibitors:Glyset®(左)及Zavesca®(右)立體結構
圖 10. 具生物活性之氟化azasugars
圖 11. 論文中所合成具氟原子之dihydroxyazepanes
圖 12. 經由重排反應合成具氟原子之dihydroxylpiperidines
圖 13. 由D-(—)-quinic acid 經由順式保護所合成之fluoroazasugars
圖 14. 由D-(—)-quinic acid 經由反式保護所合成之fluoroazasugars
圖 15. 具抑制效果之N-Alkyl 五圓環azasugars
圖 16. 具抑制效果之N-Alkyl 六圓環azasugars
圖 17. 論文中所合成具氟原子之N-Methyl azasugars 結構
圖 18. 論文中所合成具氟原子之N-Butyl azasugars 結構
圖 19. 順式保護之N-Alkyl azasugars
圖 20. 反式保護之N-Alkyl azasugars
圖 21. 以D-(—)-quinic acid 為起始物合成(+)-Lycoricidine (2)
圖 22. 利用D-(—)-quinic acid 合成化合物38
圖 23. 利用LiOH 切除trichloroacetyl group
圖 24. 製備6-Bromopiperonylic acid
圖 25. 化合物39 與40 之偶合反應
圖 26. Ogawa 的分子內赫克反應條件
圖 27. Hudlicky 的分子內赫克反應條件
圖 28. Micouin 的分子內赫克反應條件
圖 29. 本論文之分子內赫克反應
圖 30. 赫克反應之反應機構
圖 31. 本論文推論之分子內赫克反應反應機構
圖 32. 以D-(—)-quinic acid 為起始物合成一系列Polyhydroxylated
fluoroazepanes
圖 33. 利用D-(—)-quinic acid 合成47、48
圖 34. 利用D-(—)-quinic acid 合成49
圖 35. 利用RuCl3 進行dihydroxylation
圖 36. 本論文經還原氮化之環合反應所生成之化合物
圖 37. 以NH3 選擇性切除氧上保護基Ac
圖 38. 以 DAST 進行fluorination 產生重排反應
圖 39. 化合物71 和72 的生成
圖 40. 本論文之fluorination 重排反應
圖 41. 本論文合成之polyhydroxylated fluoroazepanes 和
polyhydroxylated fluoropiperidines
圖 42. 本論文合成之N-Alkyl polyhydroxylated fluoroazepanes 和
N-Alkyl polyhydroxylated fluoropiperidines

表目錄
表 1. Lycoricidine 全合成歷史概要
表 2. 具活性之氟化azasugars 之抑制活性(Ki)
表 3. 具N-Alkyl 的五圓環azasugars 之抑制活性 (IC50)
表 4. 具N-Alkyl 的六圓環azasugars 之抑制活性 (IC50)
表 5. 本論文之intramolecular Heck reaction 條件
表 6. DAST 反應時間與產率的關係

附圖目錄
附圖 1. 化合物41 之1H NMR (600 MHz, d-Acetone) ..........................68
附圖 2. 化合物41 之13C NMR (150 MHz, d-Acetone) .........................69
附圖 3. 化合物41 之Single Crystal XRD...............................................70
附圖4. 化合物43 之1H NMR (600 MHz, d-Acetone) ..........................71
附圖 5. 化合物43 之13C NMR (150 MHz, d-Acetone) .........................72
附圖 6. 化合物54 之1H NMR (600 MHz, C6D6) ...................................73
附圖 7. 化合物54 之13C NMR (150 MHz, C6D6) ..................................74
附圖 8. 化合物62 之1H NMR (600 MHz, C6D6) ..................................75
附圖 9. 化合物62 之13C NMR (150 MHz, C6D6) ..................................76
附圖 10. 化合物63 之1H NMR (600 MHz, C6D6) .................................77
附圖 11. 化合物63 之13C NMR (150 MHz, C6D6) ...............................78
附圖 12. 化合物71 之1H NMR (600 MHz, CDCl3) ..............................79
附圖 13. 化合物71 之13C NMR (150 MHz, CDCl3) ............................80
附圖 14. 化合物72 之1H NMR (600 MHz, CDCl3) ..............................81
附圖 15. 化合物72 之13C NMR (150 MHz, CDCl3) .............................82
附圖 16. 化合物11 之1H NMR (600 MHz, D2O) ..................................83
附圖 17. 化合物11 之13C NMR (150 MHz, D2O) .................................84
附圖 18. 化合物11 之COSY圖譜(600 MHz, D2O) ..............................85
附圖 19. 化合物11 之NOESY 圖譜(600 MHz, D2O) ..........................86
附圖 20. 化合物11 之HMQC圖譜(600 MHz, D2O) .............................87
附圖 21. 化合物11 之HMBC圖譜(600 MHz, D2O) .............................88
參考文獻 1. (a) Cook, J. W.; Loudon, J. D. In The Alkaloids; Manske, R. H. F., Holmes, H. L., Eds.; Academic Press: New York, 1952; Vol. 2, Chapter 11, p 331. (b) Okamoto, T.; Torii, Y.; Isogai, Y. Chem. Pharm. Bull. 1968, 16, 1860. (c) Pettit, G. R.; Gaddamidi, V.; Cragg, G. M.; Herald, D. L.; Sagawa, Y. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1984, 1693. (d) Ghosal, S.; Singh, S.; Kumar, Y.; Srivastava, R. S. Phytochemistry 1989, 28, 611.
2. Fitzgerald, R.; Hartwell, J. L.; Leiter, J. J. Natl. Cancer Inst. 1958, 20, 763.
3. Ingrassia, L.; Lefranc, F.; Dewelle, J.; Pottier, L.; Mathieu, V.; Spiegl-Kreinecker, S; Sauvage, S.; Yazidi, M. E.; Dehoux, M.; Berger, W.; Quaquebeke, E. V.; Kiss, R. J. Med. Chem. 2009, 52, 1100–1114
4. Horii, S.; Fukase, H.; Matsuo, T.; Kameda, Y.; Asano, N.; Matsui, K. J. Med. Chem. 1986, 29, 1038-1046.
5. Asano, N.; Kizu, H.; Oseki, K.; Tomioka, E.; Matsui, K.; Okamoto, M.; Babat, M. J. Med. Chem. 1995, 38, 2349-2356.
6. Fiaux, H.; Popowycz, F.; Favre, S.; SchUtz, C.; Vogel, P.; Gerber-Lemaire, S.; Juillerat-Jeanneret, L. J. Med. Chem. 2005, 48, 4237–4246.
7. Greimel, P.; Spreitz, J.; StUtz, A. E.; Wrodnigg, T. M. Curr. Top. Med. Chem. 2003, 3, 513–523.
8. (a) Jensen, J. L.; Tsuang, S. C.; Uslan, A. H. J. Org. Chem. 1986, 51, 816. (b) Liu, P. S. J. Org. Chem. 1987, 52, 4717. (c) Cogoli, A.; Semenza, G. J. Biol. Chem. 1975, 250, 7802. (d) Sinnot, M. L. Chem. Rev. 1990, 90, 1171.
9. Kornienko, A.; Evidente, A. Chem. Rev. 2008, 108, 1982–2014.
10. (a) Pettit, G. R.; Gaddamidi, V.; Cragg, G. M.; Herald, D. L.; Sagawa, Y. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1984, 1693. (b) Pettit, G. R.; Gaddamidi, V.; Cragg, G. M. J. Nat. Prod. 1984, 47, 1018. (c) Pettit, G. R.; Gaddamidi, V.; Herald, D. L.; Singh, S. B.; Cragg, G. M.; Schmidt, J. M.; Boettner, F. E.; Williams, M.; Sagawa, Y. J. Nat. Prod. 1986, 49, 995.
11. (a) Ohta, S.; Kimoto, S. Tetrahedron Lett. 1975, 2279. (b) Ohta, S.; Kimoto, S. Chem. Pharm. Bull. 1976, 24, 2969.
12. (a) Paulsen, H.; Stubbe, M. Tetrahedron Lett. 1982, 23, 3171. (b) Paulsen, H.; Stubbe, M. Liebigs Ann. Chem. 1983, 535.
13. Ugarkar, B. G.; DaRe, J.; Schubert, E. M. Synthesis 1987, 715.
14. Chida, N.; Ohtsuka, M.; Ogawa, S. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 4525.
15. Hudlicky, T.; Olivo, H. F. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 9694.
16. Keck, G. E.; Wager, T. T.; Rodriquez, F. D. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 5176.
17. Elango, S.; Yan, T.-H. Tetrahedron 2002, 58, 7335.
18. Gonzalez, D.; Martinot, T.; Hudlicky, T. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 3077.
19. Zhang, H.; Padwa, A. Org. Lett. 2006, 8, 247.
20. Hudlicky, T.; Rinner, U.; Gonzalez, D.; Akgun, H.; Schilling, S.; Siengalewicz, P.; Martinot, T. A.; Pettit, G. R. J. Org. Chem. 2002, 67, 8726.
21. (a) Keck, G. E.; McHardy, S. F.; Murry, J. A. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 7289. (b) Keck, G. E.; Wager, T. T.; McHardy, S. F. J. Org. Chem. 1998, 63, 9164.
22. Rigby, J. H.; Maharoof, U. S. M.; Mateo, M. E. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 6624.
23. Hudlicky, T.; Tian, X.; Konigsberger, K.; Maurya, R.;Rouden, J.; Fan, B. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 10752.
24. Shih, T.-L.; Kuo, W.-S.; Lin, Y.-L. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 5751.
25. Bressy, C.; Menant, C.; Piva, O. Synlett 2005, 4, 577.
26. Dhavale, D. D.; Chaudhari, V. D.; Tileker, J. N. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 7321.
27. Qian, X.; Moris-Varas, F.; Fitzgerald, M.C.; Wong, C.-H. Bioorg. Med. Chem. 1996, 4, 2055-2069.
28. Fisher, M. B.; Henne, K. R.; Boer, J. Curr. Opin. Drug Discov. Devel. 2006, 9, 101-109.
29. Soren, M. A.; Ebner, M.; Ekhart, C. W.; Gradnig, G.; Legler, G.; Lundt, I.; Stutz, A. E.; Withers, S. G.; Wrodnigg, T. Carbohydr. Res. 1997, 301, 155-166.
30. (a) Igarashi, Y.; Ichikawa, M.; Ichikawa, Y. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 553-558. (b) Kajimoto, T.; Liu, K. K.-C.; Pederson, R. L.; Zhong, Z.; Ichikawa, Y.; Porco, J. A.; Wong, C.-H. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 6187-6196.
31. Shih, T.-L.; Li, H.-Y.; Ke, M.-S.; Kuo W.-S. Synth. Commun. 2008, 38, 4139.
32. Abelman, M. M.; Oh, T.; Overman, L. E. J. Org. Chem. 1987, 52, 4130.
33. Errasti, G.; Kounde, C.; Mirguet, O.; Lecourt, T. ; Micouin, L. Org. Lett. 2009, 11, 2912.
34. Amatore, C. ; Jutand, A. Acc. Chem. Res. 2000, 33, 314.
35. (a) Dyker, G. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1992, 31, 1023. (b) Rice, J. E.; Cai, Z.-W. J. Org. Chem. 1993, 58, 1415.
36. Shih, T.-L.; Yang, R.-Y.; Li, S.-T.; Chiang, C.-F.; Lin C.-H. J. Org. Chem. 2007, 72, 4258-4261.
37. Baxter, E. W.; Retiz, A. B. J. Org. Chem. 1994, 59, 3175-3185.
38. Dechamps, I.; Pardo, D. G.; Cossy, J. Eur. J. Org. Chem. 2007, 4224.
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