淡江大學覺生紀念圖書館 (TKU Library)
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系統識別號 U0002-1201200913445600
中文論文名稱 質譜技術研究環化胍基衍生物及多吡啶釕錯合物之結構在增強胜肽訊號及抑制大腸桿菌生長的活性關係
英文論文名稱 Mass-Spectrometric Investigations in the Structure-Activity Relationship of Cyclic Guanidine Derivatives in Peptide Signal Enhancement and Polypyridyl Ruthenium Complexes in E. Coli. Growth Inhibition
校院名稱 淡江大學
系所名稱(中) 化學學系博士班
系所名稱(英) Department of Chemistry
學年度 97
學期 1
出版年 98
研究生中文姓名 何銘益
研究生英文姓名 Ming-Yi Ho
學號 890170029
學位類別 博士
語文別 中文
口試日期 2009-01-05
論文頁數 116頁
口試委員 指導教授-徐秀福
共同指導教授-鄭建中
委員-吳東昆
委員-吳俊弘
委員-莊子超
中文關鍵字 質譜  胍基  訊號增強  多吡啶  釕金屬錯合物  大腸桿菌  外膜蛋白  抑制生長 
英文關鍵字 Mass spectrometry  enhancement  guanidine  polypyridyl  ruthenium  E.coli.  outer membrane protein  inhibition 
學科別分類
中文摘要 本論文即以質譜技術作為基礎,研究有機與無機分子之化學結構影響物理化學現象與生物活性,用以建立化學與生物間之作用效果的結構資料庫。第一部份主要針對環狀胍基衍生之胜肽,探究推或拉電子、疏水性、環張力與掌性互異的結構修飾影響其質譜訊號之強度。六種胍基化試劑分別由二胺基化合物與原碳酸四乙酯在一步環化反應而得,其產率於61 ~ 82 %之間;另與含賴氨酸之胜肽進行胍基化反應,產率於2.1 ~ 76.4 %之間,研判立體障礙降低胍基化反應性。基質輔助雷射脫附游離質譜分析結果,胍基衍生反應分別增強訊號7.6 ~ 15.1倍數之多。由構效關係研判推電子性與疏水性高、環張力小有助於增強質譜訊號;拉電子性與親水性高則反之;掌性異構則無影響。論文的第二部份主要針對多吡啶釕金屬錯合物,研究其於大腸桿菌的生理作用途徑與其配位基的修飾對生物活性之構效關係。定量蛋白質體學研究的結果顯示,錯合物的生長抑制現象與轉譯過程之蛋白作用相關。依據最低抑制濃度試驗、生長曲線測試、凝膠電泳與質譜分析的研究結果,Ru(terpy)(NN)Cl2之抑制能力由強而弱,分別是二牙配位基(NN) 為:bpy > dmbpy > dcbpyH2 ~ debpy。依在膠水解胜肽的質譜分析,發現OmpF可能與錯合物形成鍵結。藉由滲透壓調控OmpF蛋白表現的結果呈現,減少OmpF表現降低錯合物對於細胞生長之抑制能力。此結果證明OmpF為多吡啶釕金屬錯合物進入細胞外膜通透的重要途徑,並可輔助說明配位基的結構修飾對於大腸桿菌生長抑制的構效關係。依據構效關係結果研判,拉電子基的修飾降低釕金屬的鍵結能力,而高陰電性與結構立體障礙則降低多吡啶釕金屬錯合物對於細胞外膜的通透性與對其細胞生長的抑制能力。
英文摘要 The structure-activity relationship (SAR) of organic and inorganic compounds with biomolecules is intensively investigated in this thesis. The physical/chemical properties of these chemicals and their corresponding biological activities are analyzed by mass spectrometry. The first part is to study the formation of cyclic guanidine derivatives in lysine-containing peptides and their sensitivity in MALDI analysis. Six organic signal enhancement agents are synthesized by diamino compounds coupled with tetraethyl orthocarbonate. The yield of cyclization and lysine-specific guanidination reactions were prepared in ranges of 61 ~ 82 % and 2.1 ~ 76.5 % respectively. The enhancement of MALDI signal by cyclic guanidine derivatives is in a ratio of 7.6 ~ 15.1 times that result simplified spectra in tandem MS analysis. Modified structures associated with more electron donating property and hydrophobic characters present higher signal responds in MALDI analysis. The second part is to reveal the metabolism pathways of polypyridyl ruthenium (Ru) complexes in E. Coli. cells from proteomics study. Polypyridyl Ru-complexes are introduced with electron-donating and electron–withdrawing groups to study the inhibition of E. coli cells. By SAR studying, growth inhibitory capacity follows the order bidentate ligands (NN) of Ru(terpy)(NN)Cl2: bpy > dmbpy > dcbpyH2 ~ debpy). Up-regulation of EF-Tu and ribosomal proteins as well as down-regulation of ompF upon the Ru-complexes treatment present in quantitative proteomics study. Further analysis in mass spectrometry show that polypyridyl Ru-complexes are capable of binding to OmpF and EF-Tu proteins. Reduction of OmpF concentration was found to decrease Ru-toxicity which is demonstrated by adding 10% w/v sucrose in growth medium. It suggests that OmpF plays an important role in the Ru-complexes permeability into cells. These results provide an explanation of SAR of polypyridyl ruthenium complexes in transportation and cell-growth inhibition.
論文目次 摘要----------------------------------------------------------------------------------I
Abstract---------------------------------------------------------------------------III
目錄---------------------------------------------------------------------------------V
圖索引-----------------------------------------------------------------------------IX
表索引----------------------------------------------------------------------------XII
附錄索引------------------------------------------------------------------------------XIII

第一章 緒論
1.1、以質譜技術為基礎的蛋白質體學---------------------------------------1
1.2、質譜訊號增強試劑---------------------------------------------------------2
1.3、穩定同位素標誌------------------------------------------------------------3
1.4、金屬抗腫瘤藥物的發展---------------------------------------------------6
1.5、抗腫瘤釕金屬錯合物------------------------------------------------------7
1.6、研究動機與目的----------------------------------------------------------10
第二章 環狀胍基化試劑增強質譜訊號的探討
2.1、研究目的-------------------------------------------------------------------13
2.2、實驗材料-------------------------------------------------------------------14
2.2.1、質譜訊號增強試劑--------------------------------------------14
2.2.2、胍基化反應-----------------------------------------------------15
2.2.3、模式胜肽的選擇-----------------------------------------------16
2.2.4、合成胜肽--------------------------------------------------------19
2.3、實驗方法-------------------------------------------------------------------20
2.3.1、溶液中胰蛋白脢消解反應-----------------------------------20
2.3.2、胜肽純化--------------------------------------------------------21
2.3.3、胍基化反應與產率分析--------------------------------------22
2.3.4、極性與濃度分析-----------------------------------------------22
2.3.5、基質輔助雷射脫附游離質譜--------------------------------25
2.3.6、串聯質譜--------------------------------------------------------27
2.4、實驗結果與討論----------------------------------------------------------30
2.4.1、胍基化產率分析-----------------------------------------------30
2.4.2、胍基化胜肽極性分析-----------------------------------------31
2.4.3、質譜訊號增強試劑測試結果--------------------------------32
2.4.4、簡化的串聯質譜結果-----------------------------------------37
2.4.5、合成胜肽試驗結果--------------------------------------------41
2.5、結論--------------------------------------------------------------------------44
第三章 同位素標誌標示的蛋白質體分析
3.1、研究目的-------------------------------------------------------------------45
3.2、實驗材料-------------------------------------------------------------------45
3.2.1、實驗菌株--------------------------------------------------------45
3.2.2、多吡啶釕金屬錯合物-----------------------------------------46
3.2.3、同位素標誌製備-----------------------------------------------46
3. 3、研究方法------------------------------------------------------------------48
3.3.1、菌數的量測-----------------------------------------------------48
3.3.2、最低抑制濃度試驗--------------------------------------------49
3.3.3、生長曲線測試--------------------------------------------------51
3.3.4、大腸桿菌培養與釕錯合物抑制-----------------------------52
3.3.5、蛋白質體萃取--------------------------------------------------52
3.3.6、同位素標誌胍基化反應--------------------------------------53
3.3.7、陽離子交換層析分離-----------------------------------------54
3.3.8、液相層析串聯質譜分析--------------------------------------56
3.4、實驗結果與討論-----------------------------------------------------------58
3.4.1、最低抑制濃度試驗結果--------------------------------------58
3.4.2、生長曲線測試結果--------------------------------------------59
3.4.3、強陽離子交換分離--------------------------------------------61
3.4.4、蛋白質身分鑑定分析-----------------------------------------62
3.4.5、釕錯合物影響蛋白質表現-----------------------------------63
3.5、結論-------------------------------------------------------------------------66
第四章 釕錯合物抑制大腸桿菌生長的蛋白體分布
4.1、研究目的--------------------------------------------------------------------67
4.2、材料與方法----------------------------------------------------------------67
4.2.1、實驗菌株--------------------------------------------------------67
4.2.2、多吡啶釕錯合物配位基衍生化-----------------------------67
4.3、研究方法-------------------------------------------------------------------69
4.3.1、生長曲線測試--------------------------------------------------69
4.3.2、水溶性蛋白質體萃取-----------------------------------------69
4.3.3、難溶性膜蛋白體萃取-----------------------------------------70
4.3.4、變性凝膠電泳分析--------------------------------------------71
4.3.5、在膠消解反應--------------------------------------------------74
4.3.6、液相層析串聯質譜分析--------------------------------------76
4.3.7、基質輔助雷射脫附游離質譜分析--------------------------77
4.4、實驗結果與討論----------------------------------------------------------78
4.4.1、OmpF蛋白質表現變化--------------------------------------78
4.4.1.1、水溶性蛋白體分析--------------------------------78
4.4.1.2、難溶性蛋白體分析--------------------------------80
4.4.1.3、控制組實驗結果-----------------------------------80
4.4.1.4、OmpF溶解度與複合體關係--------------------81
4.4.2、增量表現蛋白質的定性分析--------------------------------83
4.4.3、釕錯合物鍵結蛋白質-----------------------------------------86
4.4.4、釕錯合物構效關係--------------------------------------------88
4.4.4.1、結構立體障礙影響釕金屬鍵結-----------------88
4.4.4.2、最低抑制濃度試驗結果--------------------------91
4.4.4.3、生長曲線測試結果--------------------------------92
4.4.4.4、變性凝膠電泳分析--------------------------------94
4.4.5、釕金屬錯合物進入細胞的通道之探討 ------------------97
4.4.5.1、生長趨勢--------------------------------------------98
4.4.5.2、蛋白體表現---------------------------------------100
4.4.5.3、抑制能力------------------------------------------102
4.5、結論------------------------------------------------------------------------106
第五章 總結-------------------------------------------------------------------107
參考文獻------------------------------------------------------------------------108
附錄------------------------------------------------------------------------------112

圖索引
圖1-1、Lysine、homoarginine與arginine與其側鍊pka--------------3
圖1-2、同位素標誌技術分類--------------------------------------------------5
圖1-3、順鉑引起大腸桿菌纖維化生長與鉑金屬藥物--------------------6
圖1-4、多嘧啶配位基-----------------------------------------------------------8
圖1-5、多嘧啶釕金屬合物的構效關係------------------------------------ 9
圖2-1、Lysine與其胍基衍生物---------------------------------------------13
圖2-2、環化反應之合成步驟與產物結構---------------------------------14
圖2-3、Lysine之胍基化反應------------------------------------------------16
圖2-4、肌紅蛋白序列---------------------------------------------------------17
圖2-5、合成胜肽的結構-------------------------------------------------------19
圖2-6、MALDI結合時間飛行式質譜示意圖----------------------------25
圖2-7、串聯質譜示意圖------------------------------------------------------28
圖2-8、胜肽斷裂組合定義----------------------------------------------------29
圖2-9、胜肽斷裂離子結構---------------------------------------------------29
圖2-10、胍基衍生粗產物之MALDI質譜圖------------------------------31
圖2-11、各式胍基化胜肽之微流逆相層析圖-----------------------------32
圖2-12、胍基衍生胜肽之MALDI質譜圖----------------------------------33
圖2-13、六種衍生化胜肽之質譜訊號增強倍數--------------------------34
圖2-14、胍基衍生化胜肽之MALDI串聯質譜圖------------------------41
圖2-15、合成胜肽之MALDI質譜圖---------------------------------------42
圖2-16、合成胜肽之MALDI串聯質譜圖-------------------------------- 43
圖3-1、多吡啶釕錯合物分子結構------------------------------------------46
圖3-2、同位素標誌胍基化反應---------------------------------------------47
圖3-3、氘同位素標誌試劑合成步驟---------------------------------------48
圖3-4、最低抑菌濃度試驗---------------------------------------------------50
圖3-5、細菌生長曲線圖------------------------------------------------------51
圖3-6、多吡啶釕錯合物之最低抑制濃度測試---------------------------58
圖3-7、二倍序列稀釋法關係性---------------------------------------------58
圖3-8、改變釕錯合物濃度之生長曲線測試結果------------------------60
圖3-9、強陽離子交換分離整體蛋白層析圖------------------------------61
圖3-10、蛋白質分子量分布圖----------------------------------------------62
圖3-11、增量表現蛋白質功能分布圖-------------------------------------63
圖3-12、蛋白質表現分布圖-------------------------------------------------64
圖4-1、釕錯合物之二牙配位基衍生物------------------------------------68
圖4-2、水溶蛋白質體之變性凝膠電泳------------------------------------79
圖4-3、難溶蛋白質體之變性凝膠電泳------------------------------------79
圖4-4、控制實驗結果---------------------------------------------------------81
圖4-5、變性凝膠電泳---------------------------------------------------------84
圖4-6、釕錯合物鍵結蛋白質之MALDI質譜圖-------------------------87
圖4-7、釕錯合物結構與基質加成離子強度關係------------------------88
圖4-8、釕錯合衍生物之MALDI質譜圖----------------------------------90
圖4-9、多吡啶釕錯合衍生物的最低抑制濃度試驗結果---------------91
圖4-10、多吡啶釕錯合衍生物的生長曲線測試比較-------------------93
圖4-11、釕錯合物衍生物影響蛋白質分布之凝膠電泳比較----------94
圖4-12、大腸桿菌的EnvZ/OmpR two-component系統------------96
圖4-13、生長曲線圖----------------------------------------------------------99
圖4-14、隔夜培養之菌液濃度關係----------------------------------------99
圖4-15、難溶性蛋白質體之凝膠電泳結果-----------------------------101
圖4-16、蛋白體凝膠電泳結果--------------------------------------------101
圖4-17、最低抑制濃度試驗與滲透壓關係-----------------------------103
圖4-18、生長曲線圖--------------------------------------------------------105

表索引
表2-1、起始物分子結構與環化產率---------------------------------------15
表2-2、胰蛋白脢消解肌紅蛋白胜肽---------------------------------------18
表2-3、分析級逆相層析溶液梯度------------------------------------------22
表2-4、微流逆相層析溶液梯度---------------------------------------------23
表2-5、胺基酸命名與物理化學特性---------------------------------------24
表2-6、常用基質之結構與應用---------------------------------------------26
表2-7、胜肽胍基化產率分析------------------------------------------------30
表2-8、各式衍生化之質譜測量值與誤差---------------------------------34
表3-1、強陽離子交換層析溶液梯度---------------------------------------55
表3-2、奈流逆相層析溶液梯度---------------------------------------------57
表3-3、增量表現蛋白質之身分鑑定與其功能分類---------------------65
表4-1、聚丙烯醯胺凝膠使用緩衝溶液------------------------------------72
表4-2、聚丙烯醯胺凝膠製備------------------------------------------------72
表4-3、在膠消解反應使用試劑---------------------------------------------75
表4-4、奈流逆相層析溶液梯度---------------------------------------------76
表4-5、蛋白質身分鑑定與其功能分類------------------------------------85

附錄索引
圖5-1、Structure modeling of [Ru(terpy)(bpy)Cl]+-------------------112
圖5-2、Structure modeling of [Ru(terpy)(dmbpy)Cl]+---------------113
圖5-3、Structure modeling of [Ru(terpy)(dcbpyH2)Cl]+-------------114
圖5-4、Structure modeling of [Ru(terpy)(debpy)Cl]+----------------115
圖5-5、Structure modeling of [Ru(terpy)(tmen)Cl]+-----------------116
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