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系統識別號 U0002-0907201314235300
中文論文名稱 含硼Ugi化合物之合成與其生物活性之評估
英文論文名稱 Synthesis of Novel Boron-containing Ugi Analogues and their Biological Evaluations.
校院名稱 淡江大學
系所名稱(中) 化學學系碩士班
系所名稱(英) Department of Chemistry
學年度 101
學期 2
出版年 102
研究生中文姓名 連汝卿
研究生英文姓名 Ru-Ching Lian
學號 600160047
學位類別 碩士
語文別 中文
第二語文別 英文
口試日期 2013-06-12
論文頁數 160頁
口試委員 指導教授-潘伯申
委員-黃俊誠
委員-魏屹
中文關鍵字   Ugi反應  HepG2  MDA-MB231  A549  多組成反應 
英文關鍵字 Boron  Ugi reaction  HepG2  MDA-MB231  A549  Multicomponent 
學科別分類 學科別自然科學化學
中文摘要 在傳統的藥物開發中,含硼分子顯少被列入考慮。但近來研究發現含硼藥物分子對其所作用之生化目標具有高度選擇性與高度活性等優點,使許多研究單位逐漸積極投入含硼藥物之開發,除了已經市售之硼酸抗癌藥物Bortezomib(VelcadeTM)外,目前也有愈來愈多的含硼化合物進入FDA之臨床測試階段,證明了含硼藥物的開發是一個非常值得注意的新領域。
本研究利用Ugi多組成反應(Ugi-4CR)於簡單的反應條件下合成硼酸與硼酯之Ugi化合物(Scheme 1),其是以Methanol作為反應溶劑,並藉由微波方式加速其反應時間,此外,僅利用酸鹼萃取法及加熱抽高真空的方式,即可將粗產物純化,藉此可輕易地合成一系列之含硼Ugi化合物,並為含硼之衍生物提供了獨特的純化路徑。
此外,將合成出的兩系列化合物進行抗癌生物活性測試,發現有兩個化合物對於HepG2、MDA-MB231及A549之癌細胞皆具有抑制效果(Fig. 1)。
異腈化合物在材料、有機合成及藥物應用上十分具有利用價值,但目前所被合成之含硼異腈化合物僅有一個,且其合成步驟複雜、分子極不穩定,需保存在-30℃之油中,一旦取出,則會在六小時內快速分解。有鑑於此,將上述反應做調整,以TFE作為反應溶劑合成甲醯胺化合物,再將此官能基轉為異腈。即可以簡單步驟合成結構多元且具有對掌性中心之含硼異腈化合物(Scheme 2、Fig 2),研究至今,僅需在冷藏環境下即可保存此化合物。
英文摘要 In this study, an Ugi four-component reaction (Ugi-4CR) utilizing formylphenylboronic acids or formylphenylboronate esters under mild condition is developed. The described reactions were performed in methanol and accelerated by employing microwave irradiation. In addition, the liquid-liquid acid/base extraction protocol for the purification and isolation of all reported final products were also included making this strategy suitable for the preparation of chemical libraries and provided a unique opportunity to access a broad range of boron-containing analogs. Two series of boron-containing products were synthesized and subsequently evaluated for their anti-cancer activity by the MTT assay. Two potential lead compounds were found to have potent activity against the HepG2, MDA-MB231, and A549 cancer cell lines, demonstrating the potential of this approach for use in the development of novel boron-containing pharmaceuticals.
論文目次 目錄Ⅳ
謝誌Ⅰ I
中文摘要Ⅱ II
英文摘要Ⅲ IV
目錄Ⅳ V
圖表目錄Ⅴ IX
附圖目錄ⅥXV

Chapter 1 緒論 1
1.1研究動機 1
1.2研究目的 2
Chapter 2 文獻回顧 3
2.1含硼藥物之介紹 3
2.1.1硼化學簡介 3
2.2.2含硼化合物之合成應用 6
2.2.3含硼化合物之藥物應用 7
2.2 Ugi多組成反應之介紹 20
2.2.1多組成反應之歷史回顧 20
2.2.2 Ugi多組成反應之藥物應用 27
2.2.3含硼Ugi反應 33
2.3異腈化合物之介紹 35
2.3.1異腈化合物之簡介 35
2.3.2異腈化合物之合成 42
2.3.3含硼異腈化合物之介紹 47
Chapter 3 結果與討論 49
3.1含硼Ugi化合物 49
3.1.1三氟硼酸Ugi化合物之合成 50
3.1.2硼酸Ugi化合物之合成 53
3.1.3硼酯Ugi化合物之合成 60
3.1.4含硼Ugi化合物之生物活性測試 62
3.2含硼異腈化合物 64
3.2.1含硼異腈化合物之合成 64
3.2.1.1含硼甲醯胺化合物之合成 64
3.2.1.2含硼異腈化合物之合成 68
3.2.2含硼異腈化合物之應用 70
Chapter 4 結論 72
Chapter 5實驗藥品與實驗儀器 73
5.1使用藥品 73
5.2實驗儀器與測試方法 75
Chapter 6實驗步驟 77
6.1含硼Ugi化合物實驗部分 77
6.2含硼異腈化合物實驗部分 97
附錄一 參考資料 102
附錄二 光譜圖 111

圖表目錄Ⅴ
Fig. 2.1常見硼酸型態 4
Fig. 2.2常見硼酯型態 4
Fig. 2.3具旋光性硼酯 5
Fig. 2.4常見硼酸鹽類型態 6
Fig. 2.5 硼酸與diol形成可逆之複合物並影響血糖濃度之意示圖 8
Fig. 2.6硼酸化合物對蛋白酶抑制機制簡圖 11
Fig. 2.7凝血酶抑制劑 12
Fig. 2.8凝血酶抑制劑 12
Fig. 2.9 fXa抑制劑 13
Fig. 2.10類水蛭素之凝血酶抑制劑 13
Fig. 2.11推測之水合物抑制機制 14
Fig. 2.12 α-chymotrypsin抑制劑 14
Fig. 2.13 β-lactamases抑制劑 15
Fig. 2.14 HCV抑制劑 15
Fig. 2.15 DPPIV抑制劑 16
Fig. 2.16蘇胺酸蛋白酶抑制劑 16
Fig. 2.17市售含硼之抗癌藥物PS-341 17
Fig. 2.18精胺酸脢抑制劑 18
Fig. 2.19 氧化氮合酶含硼抑制劑 18
Fig. 2.20 傳統合成法與多組成合成法之比較 20
Fig. 2.21 雙官能基之起始物在Ugi reaction之應用 27
Fig. 2.22 囊性纖維化之藥物 31
Fig. 2.23 Stephen A.合成之含硼Ugi化合物 33
Fig. 2.24 化合物(71)之X-ray鑑定 33
Fig. 2.25含異腈之天然化合物 35
Fig. 2.26含有拉電子基團之異腈 38
Fig. 2.27異腈聚合反應生成polyiminomethylenes 40
Fig. 2.28 Bienayme以多組成反應合成結構多元化的異腈 45
Fig. 3.1 目標化合物 49
Fig. 3.2 組合化學所使用之各個起始物 49
Fig. 3.3 硼酸Ugi化合物之升溫實驗 74
Scheme 2.1硼酸化合物於cross-coupling之反應 6
Scheme 2.2硼酸化合物於Petasis reaction之反應 7
Scheme2.3硼酸化合物在四面體轉換 11
Scheme 2.4胱胺酸蛋白酶抑制機制 19
Scheme 2.5 Strecker多組成反應 21
Scheme 2.6 Robinson-Schopf多組成反應 22
Scheme 2.7 Hantzsch多組成反應 22
Scheme 2.8 Passerini多組成反應 23
Scheme 2.9 Bucherer-Bergs多組成反應 23
Scheme 2.10 Ugi多組成反應 24
Scheme 2.11 Ugi多組成反應之反應機構 24
Scheme 2.12 抗凝血抑制劑之合成 28
Scheme 2.13 HIV蛋白酶抑制劑之合成 28
Scheme 2.14 催產素受體拮抗劑之合成 29
Scheme 2.15 性腺激素抑制劑之合成 30
Scheme 2.16 性腺激素抑制劑之合成 30
Scheme 2.17 愛滋病毒拮抗劑之合成 32
Scheme 2.18兩種不同構型的異腈 35
Scheme 2.19異腈之水解過程 36
Scheme 2.20 Isocyanide之加成反應式 36
Scheme 2.21 Carbene之加成反應式 37
Scheme 2.22 Carbon monoxide之加成反應式 37
Scheme 2.23抑制劑K252a合成途徑 37
Scheme 2.24 Curran使異腈用環化合成天然物Camptothecin 38
Scheme 2.25 與路易氏鹼反應生成α-metalated isocyanides途徑 39
Scheme 2.26 與路易氏鹼形成α-metalated isocyanides之應用 39
Scheme 2.27 Schollkopf與van Leusen在異原環上之合成 40
Scheme 2.28 Jieping Zhu合成之oxazole反應式 41
Scheme 2.29異腈合成以及水解過程 42
Scheme 2.30 Hofmann的異腈合成法 42
Scheme 2.31 Bienayme以多組成反應合成異腈之路徑 45
Scheme 2.32 Bossio團隊所設計出異腈合成反應 46
Scheme 2.33 Armstrong將異腈直接應用於多組成反應 46
Scheme 2.34含硼之異腈化合物合成過程 47
Scheme 2.35 合成含硼之異腈化合物之設計路徑 64
Scheme 2.36 Isicyanide 與formamide之反應 67
Table 2.1 各含硼藥物在FDA之試驗階段 10
Table 2.2具絲胺酸蛋白酶選擇性 17
Table 2.3其他重要多組成反應 25
Table 2.4其他重要的異腈反應方式 43
Table 3.1 合成BF3K系列之Ugi測試表 50
Table 3.2 Isocyanide官能基對反應之影響測試表 51
Table 3.3 溶劑對反應速率進行之影響測試表 52
Table 3.4 由BF3K合成硼酸結構之Ugi化合物 53
Table 3.5 以硼酸之醛進行反應之條件優化 54
Table 3.6合成硼酸之Ugi化合物之整理 57
Table 3.7合成硼酯之Ugi化合物之整理 61
Table 3.8 含硼之Ugi化合物的生物活性測試表 63
Table 3.9 合成含硼甲醯胺化合物之條件優化 65
Table 3.10合成含硼甲醯胺化合物 66
Table 3.11 合成含硼異腈之條件優化整理表 69
Table 3.12 嘗試合成含硼oxazole之反應條件 71

附圖目錄Ⅵ
附圖1. 化合物 (A1) 之1H、13C、11B、HRMS光譜 111
附圖2. 化合物 (A2) 之1H、13C、11B、HRMS光譜 113
附圖3. 化合物 (A3) 之1H、13C、11B、HRMS光譜 115
附圖4. 化合物 (A4) 之1H、13C、11B、HRMS光譜 117
附圖5. 化合物 (A5) 之1H、13C、11B、HRMS光譜 119
附圖6. 化合物 (A6) 之1H、13C、11B、HRMS光譜 121
附圖7. 化合物 (A7) 之1H、13C、11B、HRMS光譜 123
附圖8. 化合物 (A8) 之1H、13C、11B、HRMS光譜 125
附圖9. 化合物 (A9) 之1H、13C、11B、HRMS光譜 127
附圖10. 化合物 (A10) 之1H、13C、11B、HRMS光譜129
附圖11. 化合物 (A11) 之1H、13C、11B、HRMS光譜131
附圖12. 化合物 (A12)之1H、13C、11B、HRMS光譜 133
附圖13. 化合物 (B1) 之1H、13C、11B、HRMS光譜 135
附圖14. 化合物 (B2) 之1H、13C、11B、HRMS光譜 137
附圖15. 化合物 (B3) 之1H、13C、11B、HRMS光譜 139
附圖16. 化合物 (B4) 之1H、13C、11B、HRMS光譜 141
附圖17. 化合物 (B5) 之1H、13C、11B、HRMS光譜 143
附圖18. 化合物 (B6) 之1H、13C、11B、HRMS光譜 145
附圖19. 化合物 (B7) 之1H、13C、11B、HRMS光譜 147
附圖20. 化合物 (B8) 之1H、13C、11B、HRMS光譜 149
附圖21. 化合物 (B9) 之1H、13C、11B、HRMS光譜 151
附圖22. 化合物 (B10) 之1H、13C、11B、HRMS光譜153
附圖23. 化合物 (C1) 之1H、13C、11B、HRMS光譜 155
附圖24. 化合物 (C2) 之1H、13C、11B、HRMS光譜 157
附圖25. 化合物 (C3) 之1H、13C、11B、HRMS光譜 159
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