新藥的開發平均約需12-15年，其所耗費的金額相當可觀，隨著科技的進步，電腦模擬技術與藥物化學學科的結合，產生了電腦輔助藥物設計的新學門，其主要目的在於縮短藥物研發時間，而最終目標則是解決人類的疾病問題。
    本研究由藥物設計的策略與方向進行說明，並將電腦輔助藥物設計依據其不同的理論基礎分為兩種，一為間接藥物設計方法，另一為直接藥物設計方法；文中內容將不同的軟體所提供的訊息與結果作一說明，透過藥效基團模擬及分子對接模擬的方式，來說明藥物分子和藥物作用標靶的結合情況。
    論文的研究中透過間接藥物設計方法－藥效基團模擬，針對酪胺酸激酶抑制劑來進行分析與探討，得到一系列分子中重要的化學結構特徵，再透過測驗組的活性測試對於藥效基團模型的Hypo1來進行檢驗，以降低計算上的盲點。然後藉由直接藥物設計－分子對接模擬，我們可以實際探討受質和分子之間的結合情形，並且以小分子經由藥效基團模擬所推測的環境和大分子的模擬計算來做互補之討論，並於最後提出活性更佳的潛力藥物分子。

Quantitative structure–activity relationship (QSAR) methods have been demonstrated as an effective tool in discovering novel lead compounds. And pharmacophore modeling is one of the 3D-QSAR methods which can used to approach for generate chemical features. This method is based on the 3D structure information of molecules, and has been successfully applied to the drug discovery. 
In an effort to establish a pharmacophore model for EGFR and HER2 inhibitor that could serve as a guide for the rational design of further potent and selective inhibitors. We have developed a quantitatively predictive chemical function-based pharmacophore model by using the HypoGen algorithm implemented in the Discovery Studio 2.1 software. The most optimal hypothesis for EGFR model consists of three features: one hydrophobic (HYD), one hydrogen bond acceptor (HBA), and two ring aromatic (RA) function. And for HER2 model consists of three features: one aromatic hydrophobic (aroHYD), one ring aromatic (RA), and two hydrogen bond acceptor (HBA) function. To further validate our design rationale, protein-ligand docking software was used to elucidated the intra-molecular interaction. 
According to the docking result with FMM, O3P, and quinazoline type inhibitors, the ligand position relative to the adjacent residues was further constructed. Therefore, the built pharmacophore model could help us to better understand how the substituents influence the activity and afford important information for both indirect and direct drug design.

中文摘要 I
英文摘要 II
目  錄	 III
圖索引	 IV
表索引	 VI
第一章 緒論	
	1-1	前言	 1
	1-2	藥物設計	 2
	1-2.1	藥物活性	 3
	1-2.2	藥物作用標靶（drug targets）	 3
	1-3	電腦輔助藥物設計	 5
	1-4	蛋白質激酶受體	 9
	1-5	文獻回顧	 15
	1-6	研究動機	 19
第二章 原理與方法	
	2-1	間接與直接藥物設計	 20
	2-2	間接藥物設計方法-定量構效關係 (QSAR)	23
	2-2.1	Hansch的QSAR方法理論	 24
	2-2.2	Hansch假設的不足	 27
	2-3	間接藥物設計方法-藥效基團模擬(Pharmacophore)	 29
	2-4	直接藥物設計方法-分子對接 (Docking) 	36
第三章 結果與討論	
	3-1	生物活性簡介	 41
	3-2	EGFR之間接與直接藥物設計	 44
	3-2.1	藥效基團模擬之活性骨架與活性預測	 44
	3-2.2	分子對接	 55
	3-3	HER2之間接與直接藥物設計 	65
	3-3.1	藥效基團模擬之活性骨架與活性預測 	65
	3-3.2	分子對接	 74
第四章 結論	83
參考資料	85
 
圖 索 引
圖1-1	藥物與藥物標靶之作用（lock & key模型）	4
圖1-2	電腦輔助藥物設計之分類圖	 7
圖1-3	藥物模擬的基本流程 	8
圖1-4	絲胺酸-酥胺酸激酶的磷酸化過程	9
圖1-5   訊息傳導路徑概觀。負責細胞外訊息傳遞到細胞內部的傳導物則主要可分6種，包括離子通道閘門（gate ion channel）、受體酵素（receptor enzyme）、彎曲形受體（serpentine receptor）、類固醇受體（steroid receptor）、粘著受體（adhesion receptor），以及本身不含酵素的受體。    11
圖1-6	表皮生長因子的訊息傳導過程	13
圖1-7   已用於臨床實驗之酪胺酸激酶抑制劑 (a) Gefitinib、(b) Campto、(c) Lapatinib	14
圖1-8   由muscarinic antagonists之藥效基團推測其有效活性的分子骨架	15
圖1-9   由藥效基團所決定之分子骨架將相似分子的三維結構疊合 16
圖1-10	肉桂硫胺的化學結構式	16
圖1-11	肉桂硫胺與SARS-CoV Mpro的分子對接模擬	 17
圖1-12	PPARγ與化合物的模擬作用力	 17
圖1-13	FLT-3抑制劑之藥效基團模擬分析其活性骨架	 18
圖1-14	FLT-3抑制劑之設計搭配CoMFA所設計出新的藥物	 18
圖2-1	根據不同資訊進行的藥物設計策略	 21
圖2-2	間接藥物設計方法–藥效基團模擬	 21
圖2-3	直接藥物設計方法–分子對接模擬	 22
圖2-4	活性由分子的參數描述所組成之函數	 23
圖2-5	三種常見的制胃酸藥之結構	 30
圖2-6	透過藥效基團分析模擬出的特徵活性骨架	 30
圖2-7	DS藥效基團的建構模擬	 31
圖2-8	藥效基團立體障礙之評估	 31
圖2-9	藥效基團骨架之分析	 32
圖2-10	構效團基三角形的建立	32
圖2-11	三種分子對接的主要概念(a)剛性對接；(b)柔性對接；(c)半柔性對接	39
圖2-12	進行分子對接之流程圖	40
圖3-1   (a)Gefitinib(b)(6,7-dimethoxy-quinazolin-4-yl)-m-tolyl-amine (c)morpholine	42
圖3-2	已知受體酪胺酸激酶之抑制劑(a)EGFR-3.5nM (b)HER2-3.3nM	 43
圖3-3	二維結構圖：(a) 4-anilinoquinazoline；(b) quinazoline(Q部分)；(c)aniline(N部分)	 46
圖3-4	4-anilinoquinazoline系列衍生物分子之疊合，以黃色部份為疊合之骨架為基礎	 46
圖3-5	(a)藥效基團模型俯視圖；(b)藥效基團模型側視圖；(c)藥效基團模型與cpd. 1之俯視圖；(d)藥效基團模型與cpd. 1之側視圖	 50
圖3-6	測驗組化合物之二維結構	 51
圖3-7	測驗組化合物Test 1與Test 10之三維檢視	 54
圖3-8	Anilino與quinazoline所形成的兩面角角度（約為158°）	55
圖3-9	配體FMM之二維結構	 56
圖3-10	配體FMM（標示為黃色之結構）於活性中心結合之立體圖像	 57
圖3-11	以FMM分子進行活性中心之定義	58
圖3-12  蛋白質1XKK與ligand FMM之分子對接結果，其黃色部份顯示為ligandFMM，蛋白質的胺基酸殘基以綠色表示	60
圖3-13	圖3-13蛋白質1XKK與 (a)Train-1 (b)Gefitinib 之分子對接結果	 61
圖3-14	(a)藥效基團模型俯視圖；(b)藥效基團模型側視圖；(c)藥效基團模型與cpd. 1之俯視圖；(d)藥效基團模型與cpd. 1之側視圖	69
圖3-15	測驗組化合物之二維結構 	70
圖3-16	測驗組化合物Test 1與Test 10之三維檢視	 73
圖3-17	Anilino與quinazoline所形成的兩面角角度（約為158°）	74
圖3-18	配體O3P之二維結構 	75
圖3-19	配體O3P（標示為黃色之結構）在活性中心結合之立體圖像	 75
圖3-20	以O3P分子進行活性中心之定義	 76
圖3-21  蛋白質3POZ與ligand O3P之分子對接結果，其黃色部份顯示為ligandO3P，蛋白質的胺基酸殘基以綠色表示。	 78
圖3-22	圖3-22蛋白質3POZ與 (a)Train-1 (b) Lapatinib 之分子對接結果	 79
 
表 索 引
表3-1	文獻中活性層級列表與個數統計	 45
表3-2	針對EGFR之4-anilinoquinazoline的衍生抑制劑結構與相對應活性值	47
表3-3	訓練組化合物所產生之藥效基團模型	 48
表3-4	訓練組化合物之實驗值與預測值(使用Hypo1)	 49
表3-5	測驗組化合物之實驗值與預測活性值 (使用 Hypo1)	 53
表3-6	分子對接（LibDock）之分數評比與實驗值活性之對照	 59
表3-7	分子結構修飾與活性預測	63
表3-8	文獻中活性層級列表與個數統計	65
表3-9   針對HER2之4-anilinoquinazoline的衍生抑制劑結構與相對應活性值	66
表3-10	訓練組化合物所產生之藥效基團模型	67
表3-11	訓練組化合物之實驗值與預測值(使用Hypo1)	68
表3-12	測驗組化合物之實驗值與預測活性值 (使用 Hypo1)	70
表3-13	分子對接（LibDock）之分數評比與實驗值活性之對照	 77
表3-14	分子結構修飾與活性預測	81

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