系統識別號 | U0002-0907201310474500 |
---|---|
DOI | 10.6846/TKU.2013.00249 |
論文名稱(中文) | (I)含硼之胺基甲基化合物的合成與其生物活性評估 (II)含硼Passerini 化合物之合成與其生物活性評估 |
論文名稱(英文) | (I)Synthesis of Boron-containing Aminomethyl Analogues and their Biological Evaluation (II)Synthesis of novel Boron-containing Passerini Analogues and their Biological Evaluation |
第三語言論文名稱 | |
校院名稱 | 淡江大學 |
系所名稱(中文) | 化學學系碩士班 |
系所名稱(英文) | Department of Chemistry |
外國學位學校名稱 | |
外國學位學院名稱 | |
外國學位研究所名稱 | |
學年度 | 101 |
學期 | 2 |
出版年 | 102 |
研究生(中文) | 蔡志承 |
研究生(英文) | Chih-Cheng Chai |
學號 | 600180227 |
學位類別 | 碩士 |
語言別 | 繁體中文 |
第二語言別 | |
口試日期 | 2013-06-21 |
論文頁數 | 176頁 |
口試委員 |
指導教授
-
潘伯申(138020psp@gmail.com)
委員 - 黃俊誠(hchhuang@ttu.edu.tw) 委員 - 魏屹(ywei@mail.tku.edu.tw) |
關鍵字(中) |
含硼胜肽化合物 passerini多組成反應 |
關鍵字(英) |
boronic ester Multicomponent reactions Passerini reaction anti-cancer HepG2 |
第三語言關鍵字 | |
學科別分類 | |
中文摘要 |
近幾年在藥物合成上,不再侷限於一般天然物中含有的元素。硼,亦 被使用在藥物合成中,雖然其藥用機理尚未被完整地建立,但因在生物活 性上有高度選擇性及高度活性,所以依然有很多化學家投入研究。本論文 分為兩個部分,合成不同類型的含硼化合物。 第一部分: 將含硼起始物與胺基酸合成,並進行還原,藉此得到具有aminomethyl 結構的化合物,而此類結構常見於天然物中,在藥物中亦可見到,故合成 出含硼的aminomethyl 化合物。使用HepG2(肝癌),MDA-MB231(乳癌)和 A549(肺癌)三種癌細胞,來評估所合成之化合物的抗癌能力。 第二部分: Passerini reaction 為三個單元組成之反應,用含硼之酸或醛作為起始 物,於微波反應槽內反應,合成出α-acyloxyl amides 的化合物 (A1-A20,B1-B10)。此此方式進行合成,其操作簡單,且大量縮短反應時間。 另外只需以水做為反應溶劑,不需添加任何路易士酸進行催化,而在純化 上亦只需再沉澱即可得到乾淨的產物,達到綠色化學之裡想。 而後將所得之化合物進行一系列的藥物化學結構與活性關係,找出作 為後續藥物開發的領導藥物。 |
英文摘要 |
Part 1 Six of peptidyl boron-containing analogs were designed and successfully synthesized. Their anti-proliferative activities against hepatocellular carcinoma cells (HepG2) and human metastatic breast cancer cells (MDA-MB231) were evaluated by MTT assay. Unfortunately, none of the synthesized analogs were found active against the cancer cell lines. More analogs are being synthesized and the result will be reported in due course. Part 2 In this report, a Passerini three-component reaction with a boron- containing carboxylic acid or a boron-containing aldehyde in water under microwave irradiation was developed. This methodology allows an efficient formation of a broad range of boron-containing a-acyloxy amides under mild condition in short reaction times. Two series of boron-containing a-acyloxy amides were synthesized and screened by MTT assay, and two potential lead compounds were found to be potent against HepG2 cancer cell. |
第三語言摘要 | |
論文目次 |
謝誌 I 中文摘要 II 英文摘要 IV 目錄 V 圖表目錄 VIII 附圖目錄 XI 第一部份 1 第一章 1 1.1 前言......................................................................................................1 1.2 硼化學簡介 2 1.2.1 硼化合物的三種形態 2 1.3 含硼化合物在有機合成之應用 4 1.3.1 Suzuki-Miyaura cross-coupling reaction, 5 1.3.2 Petasis reaction, 5 1.4 含硼化合物在藥物化學之應用 6 1.4.1 含硼化合物做為酵素抑制劑 8 1.4.2 硼中子捕獲治療(boron neutron capture therapy) 10 1.4.3 含硼化合物作為藥物運輸之工具 11 1.5 研究動機 12 第二章 結果與討論 14 2.1 含硼胜肽合成策略 14 2.1.1 胜肽化合物合成 14 2.1.2 含硼化合物之合成 15 2.1.3 硼酸化合物合成 21 2.2 含硼胜肽化合物之活性討論 22 2.3 結論....................................................................................................23 第二部分 25 第三章 25 3.1 前言....................................................................................................25 3.2 理想有機反應 26 3.3 多組成反應(multicomponent reactions, MCRs) 27 3.4 Passerini MCRs與其應用 31 3.5 研究動機 33 第四章 結果與討論 34 4.1 Passerini 合成之策略 34 4.2 含硼之酸合成Passerini化合物之討論 35 4.2 含硼之醛合成Passerini化合物之討論 41 4.3 其他異腈之合成 45 4.4 含硼passerini化合物活性測試 49 4.5 結論....................................................................................................50 第五章 實驗儀器與藥品 51 5.1 實驗儀器及測試方法 51 5.2 實驗藥品 54 第六章 實驗步驟 57 6.1 通用合成法 57 6.2 光譜數據 65 參考資料 105 圖表目錄 Fig. 1.1 含鉑抗癌藥物Cisplatin 1 Fig. 1.2 常見硼酸化合物: 3 Fig. 1.3 常見的硼酯化合物: 3 Fig. 1.4 常見的三氟硼酸化合物: 4 Fig. 1.5 含硼小藥物分子在治療疾病上的應用, 7 Fig. 1.6 硼酸化合物與thrombin的作用機制 10 Fig. 1.7 各類型硼中子捕獲治療藥物 11 Fig. 1.8 含Aminomethyl結構之藥物 13 Fig. 2.1 合成所用之胺基酸起始物 15 Fig. 2.2 1a合成推測之結構 21 Fig. 3.1 (a) 直線型; (b) 收斂型 25 Fig. 3.2 理想的有機合成策略 26 Fig. 3.3 Azinomycin 32 Fig. 3.4 (a) Bestatin;(b) Eurystatin 33 Fig. 3.5 X1Y2Z3,HIV蛋白酶抑制劑 33 Fig. 4.1 含硼之酸Passerini合成之起始物 37 Fig. 4.2 含硼之醛Passerini合成所用之起始物 43 Fig. 4.3 異腈合成起始物 45 Scheme 1.1 含硼化合物的金屬催化交聯反應 5 Scheme 1.2 Petasis reaction 6 Scheme 1.3 含硼化合物水解過程中所產生的過渡狀態中間物 8 Scheme 1.4 水解酶作用機制: 9 Scheme 1.5 利用硼酸化合物調控胰島素釋放之機制 12 Scheme 2.1 含硼之胺基甲基化合物合成策略 14 Scheme 2.2 胜肽化合物製備方法。 15 Scheme 2.3 4-formylphenylboronic pinacol ester之製備 16 Scheme 2.4 含硼酯之胺基甲基胜肽化合物的置備方法。 17 Scheme 2.5 推測不純物之結構 17 Scheme 2.6 硼官能基之間之轉換反應式 18 Scheme 2.7 trifluoro(4-formylphenyl)borate的置備方法。 18 Scheme 2.8 含三氟硼酸的aminomethyl胜肽化合物的置備方法。 19 Scheme 2.9 含硼酸的aminomethyl化合物之合成方法 22 Scheme 3.1 Strecker多組成反應 29 Scheme 3.2 Hantzsch 多組成反應 30 Scheme 3.3 Robinson-Schopf多組成反應 30 Scheme 3.4 Passerini 多組成反應 31 Scheme 3.5 Passerini Reaction反應機構 31 Scheme 4.1 含硼Passerini化合物合成策略 34 Scheme 4.2 Passerini reaction 合成測試 35 Scheme 4.3 三氟硼酸Passerini化合物之轉換 41 Scheme 4.4 異腈合成方式 45 Table 2.1 胺基甲基化含硼胜肽化合物之SAR結果 23 Table 3.1 多組成反應型態 28 Table 4.1 三氟硼酸之Passerini reaction 反應條件測試 36 Table 4.2 含硼之酸合成Passerini reaction 條件測試 37 Table 4.3 含硼之酸合成Passerini 化合物之表格 39 Table 4.4 含硼之醛合成Passerini reaction 條件測試 42 Table 4.5 含硼之酸合成Passerini 化合物 44 Table 4.6 酰胺合成之化合物 46 Table 4.7 異腈合成之化合物 48 Table 4.8 含硼Passerini 化合物 49 附圖目錄 附圖 1. 化合物1b-2a-NHBoc 之1H-NMR 光譜........................ 111 附圖2. 化合物1b-2a-NHBoc 之13C-NMR 光譜....................... 111 附圖3. 化合物1b-2a-NH2 之1H-NMR 光譜............................. 112 附圖4. 化合物1b-2a-NH2 之13C-NMR 光譜............................ 112 附圖5. 化合物1b-2a-2a-NHBoc 之1H-NMR 光譜................... 113 附圖6. 化合物1b-2a-2a-NHBoc 之13C-NMR 光譜.................. 113 附圖7. 化合物1b-2a-2a-NH2 之1H-NMR 光譜........................ 114 附圖8. 化合物1b-2a-2a-NH2 之13C-NMR 光譜....................... 114 附圖9. 化合物1b-2a-2b-NHBoc 之1H-NMR 光譜.................. 115 附圖10. 化合物1b-2a-2b-NHBoc 之13C-NMR 光譜................. 115 附圖11. 化合物1b-2a-2b-NH2 之1H-NMR 光譜........................ 116 附圖12. 化合物1b-2a-2b-NH2 之13C-NMR 光譜....................... 116 附圖13. 化合物P1 之1H-NMR 光譜.......................................... 117 附圖14. 化合物P1 之13C-NMR 光譜......................................... 117 附圖15. 化合物P1 之11B-NMR 光譜......................................... 118 附圖16. 化合物P6 之1H-NMR 光譜.......................................... 118 附圖17. 化合物P6 之13C-NMR 光譜......................................... 119 附圖18. 化合物P1 之11B-NMR 光譜......................................... 119 附圖19. 化合物P2 之1H-NMR 光譜..........................................120 附圖20. 化合物P2 之13C-NMR 光譜.........................................120 附圖21. 化合物P2 之11B-NMR 光譜.........................................121 附圖22. 化合物P7 之1H-NMR 光譜..........................................121 附圖23. 化合物P7 之13C-NMR 光譜.........................................122 附圖24. 化合物P7 之11B-NMR 光譜.........................................122 附圖25. 化合物P4 之1H-NMR 光譜..........................................123 附圖26. 化合物P4 之13C-NMR 光譜.........................................123 附圖27. 化合物P4 之11B-NMR 光譜.........................................124 附圖28. 化合物P8 之1H-NMR 光譜..........................................124 附圖29. 化合物P8 之13C-NMR 光譜.........................................125 附圖30. 化合物P8 之11B-NMR 光譜.........................................125 附圖31. 化合物P5 之1H-NMR 光譜..........................................126 附圖32. 化合物P5 之13C-NMR 光譜.........................................126 附圖33. 化合物P5 之11B-NMR 光譜.........................................127 附圖34. 化合物P9 之1H-NMR 光譜..........................................127 附圖35. 化合物P9 之13C-NMR 光譜.........................................128 附圖36. 化合物P9 之11B-NMR 光譜.........................................128 附圖37. 化合物A1 之1H-NMR 光譜..........................................129 附圖38. 化合物A1 之13C-NMR 光譜.........................................129 附圖39. 化合物A1 之11B-NMR 光譜.........................................130 附圖40. 化合物A2 之1H-NMR 光譜..........................................130 附圖41. 化合物A2 之13C-NMR 光譜.........................................131 附圖42. 化合物A2 之11B-NMR 光譜.........................................131 附圖43. 化合物A3 之1H-NMR 光譜..........................................132 附圖44. 化合物A3 之13C-NMR 光譜.........................................132 附圖45. 化合物A3 之11B-NMR 光譜.........................................133 附圖46. 化合物A4 之1H-NMR 光譜..........................................133 附圖47. 化合物A4 之13C-NMR 光譜.........................................134 附圖48. 化合物A4 之11B-NMR 光譜.........................................134 附圖49. 化合物A5 之1H-NMR 光譜..........................................135 附圖50. 化合物A5 之13C-NMR 光譜.........................................135 附圖51. 化合物A5 之11B-NMR 光譜.........................................136 附圖52. 化合物A6 之1H-NMR 光譜..........................................136 附圖53. 化合物A6 之13C-NMR 光譜.........................................137 附圖54. 化合物A6 之11B-NMR 光譜.........................................137 附圖55. 化合物A7 之1H-NMR 光譜..........................................138 附圖56. 化合物A7 之13C-NMR 光譜.........................................138 附圖57. 化合物A7 之11B-NMR 光譜.........................................139 附圖58. 化合物A8 之1H-NMR 光譜..........................................139 附圖59. 化合物A8 之13C-NMR 光譜.........................................140 附圖60. 化合物A8 之11B-NMR 光譜.........................................140 附圖61. 化合物A9 之1H-NMR 光譜..........................................141 附圖62. 化合物A9 之13C-NMR 光譜.........................................141 附圖63. 化合物A9 之11B-NMR 光譜.........................................142 附圖64. 化合物A10 之1H-NMR 光譜........................................142 附圖65. 化合物A10 之13C-NMR 光譜.......................................143 附圖66. 化合物A10 之11B-NMR 光譜.......................................143 附圖67. 化合物A11 之1H-NMR 光譜........................................144 附圖68. 化合物A11 之13C-NMR 光譜.......................................144 附圖69. 化合物A11 之11B-NMR 光譜.......................................145 附圖70. 化合物A12 之1H-NMR 光譜........................................145 附圖71. 化合物A12 之13C-NMR 光譜.......................................146 附圖72. 化合物A12 之11B-NMR 光譜.......................................146 附圖73. 化合物A13 之1H-NMR 光譜........................................147 附圖74. 化合物A13 之13C-NMR 光譜.......................................147 附圖75. 化合物A13 之11B-NMR 光譜.......................................148 附圖76. 化合物A14 之1H-NMR 光譜........................................148 附圖77. 化合物A14 之13C-NMR 光譜.......................................149 附圖78. 化合物A14 之11B-NMR 光譜.......................................149 附圖79. 化合物A15 之1H-NMR 光譜........................................150 附圖80. 化合物A15 之13C-NMR 光譜.......................................150 附圖81. 化合物A15 之11B-NMR 光譜.......................................151 附圖82. 化合物A16 之1H-NMR 光譜........................................151 附圖83. 化合物A16 之13C-NMR 光譜.......................................152 附圖84. 化合物A1 之11B-NMR 光譜.........................................152 附圖85. 化合物A17 之1H-NMR 光譜........................................153 附圖86. 化合物A17 之13C-NMR 光譜.......................................153 附圖87. 化合物A17 之11B-NMR 光譜.......................................154 附圖88. 化合物A18 之1H-NMR 光譜........................................154 附圖89. 化合物A18 之13C-NMR 光譜.......................................155 附圖90. 化合物A18 之11B-NMR 光譜.......................................155 附圖91. 化合物A19 之1H-NMR 光譜........................................156 附圖92. 化合物A19 之13C-NMR 光譜.......................................156 附圖93. 化合物A19 之11B-NMR 光譜.......................................157 附圖94. 化合物A20 之1H-NMR 光譜........................................157 附圖95. 化合物A20 之13C-NMR 光譜.......................................158 附圖96. 化合物A20 之11B-NMR 光譜.......................................158 附圖97. 化合物B1 之1H-NMR 光譜..........................................159 附圖98. 化合物B1 之13C-NMR 光譜.........................................159 附圖99. 化合物B1 之11B-NMR 光譜.........................................160 附圖100. 化合物B2 之1H-NMR 光譜..........................................160 附圖101. 化合物B2 之13C-NMR 光譜.........................................161 附圖102. 化合物B2 之11B-NMR 光譜.........................................161 附圖103. 化合物B3 之1H-NMR 光譜..........................................162 附圖104. 化合物B3 之13C-NMR 光譜.........................................162 附圖105. 化合物B3 之11B-NMR 光譜.........................................163 附圖106. 化合物B4 之1H-NMR 光譜..........................................163 附圖107. 化合物B4 之13C-NMR 光譜.........................................164 附圖108. 化合物B4 之11B-NMR 光譜.........................................164 附圖109. 化合物B5 之1H-NMR 光譜..........................................165 附圖110. 化合物B5 之13C-NMR 光譜.........................................165 附圖111. 化合物B5 之11B-NMR 光譜.........................................166 附圖112. 化合物B6 之1H-NMR 光譜..........................................166 附圖113. 化合物B6 之13C-NMR 光譜.........................................167 附圖114. 化合物B6 之11B-NMR 光譜.........................................167 附圖115. 化合物B7 之1H-NMR 光譜..........................................168 附圖116. 化合物B7 之13C-NMR 光譜.........................................168 附圖117. 化合物B7 之11B-NMR 光譜.........................................169 附圖118. 化合物B8 之1H-NMR 光譜..........................................169 附圖119. 化合物B8 之13C-NMR 光譜.........................................170 附圖120. 化合物B8 之11B-NMR 光譜.........................................170 附圖121. 化合物B9 之1H-NMR 光譜..........................................171 附圖122. 化合物B9 之13C-NMR 光譜.........................................171 附圖123. 化合物B9 之11B-NMR 光譜.........................................172 附圖124. 化合物B10 之1H-NMR 光譜........................................172 附圖125. 化合物B10 之13C-NMR 光譜.......................................173 附圖126. 化合物B10 之11B-NMR 光譜.......................................173 附圖127. 化合物AK1 之1H-NMR 光譜.......................................174 附圖128. 化合物AK1 之13C-NMR 光譜......................................174 附圖129. 化合物AK1 之11B-NMR 光譜......................................175 附圖130. 化合物C1 之1H-NMR 光譜..........................................175 附圖131. 化合物C1 之13C-NMR 光譜.........................................176 |
參考文獻 |
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