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系統識別號 U0002-0507201016404800
中文論文名稱 2-苯乙烯色素母酮衍生物標靶癌細胞之構效關係研究
英文論文名稱 Structure-Activity Relationship Study of 2-Styrylchromones Targeting Carcinoma Cell Lines
校院名稱 淡江大學
系所名稱(中) 化學學系碩士班
系所名稱(英) Department of Chemistry
學年度 98
學期 2
出版年 99
研究生中文姓名 林辰
研究生英文姓名 Chen Lin
學號 697160165
學位類別 碩士
語文別 中文
口試日期 2010-06-10
論文頁數 202頁
口試委員 指導教授-施增廉
委員-施增廉
委員-蕭崇瑋
委員-鄧金培
中文關鍵字 2-苯乙烯色素母酮  抗增生  癌細胞  胃癌細胞  三溴化硼 
英文關鍵字 2-styrylchromone  Antiproliferation  carcinoma cells  AGS cell  boron tribromide 
學科別分類 學科別自然科學化學
中文摘要 本論文是延續本實驗室先前的研究(EJMC, 2009, 44(6), 2552-2562),都是合成2-苯乙烯色素母酮衍生物並作一系列的抗癌實驗。起先本論文是著重在2-苯乙烯色素母酮B環結構的改變,接著固定B環改變A環結構。根據先前所述,我們利用三個步驟合成2-苯乙烯色素母酮衍生物52a-q,並將這17個化合物進行一系列的抗癌細胞增生實驗(表2-5)。
有趣的是化合物52d (4’-methoxy group)、52l (3’,4’-difluoro group)、52q (3’,4’,5’-trimethoxy group)都有不錯的抗癌細胞增生效果,其GI50介在2到23μΜ之間。由於52q (3’,4’,5’-trimethoxy group)對AGS(胃癌細胞)擁有高度的選擇性及抑制性,故我們將B環固定為3’,4’,5’-三甲氧基(3’,4’,5’-trimethoxy group),接著改變A環上甲氧基(methoxy group)取代基的位置,合成出2-苯乙烯色素母酮衍生物 52r-v,其衍生物在AGS細胞的抗癌細胞增生活性GI50值介於1.3到24μΜ之間。另外,我們將 52q 到 52v 的結構利用三溴化硼(boron tribromide,BBr3)作去甲基化反應(demethylation)得到多重羥基(polyhydroxyl group)衍生物 55a-e,但令我們驚訝的是 55a-e 在抗癌細胞增生實驗中其對所有的癌細胞完全沒有任何抑制生長能力。
總結以上結果,可證明2-苯乙烯色素母酮衍生物之所以有抗癌細胞增生活性的原因是2-苯乙烯色素母酮衍生物與癌細胞作用時會產生有利的立體電子效應(stereoelectronic effects)和疏水性(hydrophobicity)基團帶來適當的活性。
英文摘要 Previously, we have synthesized a series of 2-styrylchromones that exhibited anticancer effect against carcinoma cells (EJMC, 2009, 44(6), 2552-2562). In this study, we initially focused on the structural modific- ations on B-ring while A-ring was free of substitution. The synthetic route of 2-styrylchromones was carried out in three steps that afforded 52a-q based on the abovementioned work. With seventeen analogs in hand, we examined their growth inhibition on a panel of carcinoma cell lines.
Interestingly, 52d, 52l and 52q bearing 4’-methoxy, 3’,4’-difluoro and 3’,4’,5’-trimethoxy groups showed superior antiproliferative effect against all cell lines with GI50 values between 2 to 23μM. Due to the higher sensitivity of AGS in response to 52q-mediated growth inhibition, the 3’,4’,5’-trimethoxy groups on B-ring of 52q were remained while A-ring was modified with methoxy groups at different positions that obtained with 52r-v. All analogs exhibited antiproliferative effect against AGS cell line with GI50 values of 1.3 to 24 μM. Further demethylation of 52q to 52v mediated by boron tribromide (BBr3) afforded polyhydro- xyl derivatives 55a–e. To our surprise, none of them exhibited growth inhibitory effect against all cell lines. In summary, we demonstrated that the antiproliferative effect induced by 2-styrylchromes may be attribute- able to stereoelectronic effects as well as hydrophobicity for appropriate activity.
論文目次 目錄................................................... I
圖表目錄.....................................................VI
第一章 緒論.............................................1
1-1 色素母酮化合物的簡介................................4
1-2 已知色素母酮化合物藥理活性的概述....................6
1-3 2-苯乙烯色素母酮的簡介.............................8
1-4 2-苯乙烯色素母酮的合成探討........................10
1-4-1 貝克-文卡塔拉曼重排反應(Baker-Venkataraman rearran-
gement)..........................................13
1-4-2 阿蘭-羅賓遜反應..................................15
1-4-3 羥醛縮合反應/氧化環化反應(Aldol condensation /
oxidative cyclization)...........................16
1-4-4 分子內的維蒂希反應(intramolecular Wittig
reaction)........................................17
1-4-5 2-甲基色素母酮/苯甲醛化合物縮合反應(2-
methylchromone / benzaldehyde condensation)......19
1-4-6 炔屬酮類環化反應(cyclization of acetylenic
ketones).........................................23
1-5 癌細胞簡介........................................26
1-5-1 胃癌細胞(gastric cancer cell)簡介................26
1-5-2 AGS胃癌細胞簡介.................................28
1-5-3 前列腺癌(prostate carcinoma cell)簡介...........29
1-5-4 PC-3前列腺癌簡介................................30
1-5-5 乳癌(breast carcinoma cell)的簡介...............31
1-5-6 BT-483子宮頸上皮癌細胞簡介......................32
1-5-7 肝癌(hepatocellular carcinoma)簡介..............33
1-5-8 SK-HEP-1肝臟癌細胞簡介..........................34
1-5-9 肺癌(lung cancer)簡介...........................35
1-5-10 NCI-H460非小細胞肺癌細胞株簡介.................38
1-5-11 大腸癌(colon cancer cell)簡介..................39
1-5-12 SW620大腸癌細胞簡介............................40
1-5-13 子宮頸癌細胞(cervical cancer cell)簡介.........41
1-5-14 HeLa子宮頸上皮癌細胞簡介.......................42
1-5-15 卵巢癌(ovarian cancer)的簡介...................43
1-6 細胞毒殺測試.......................................44
1-7 2-苯乙烯色素母酮衍生物細胞毒殺測試相關文獻........47
1-8 研究動機與目的.....................................50
第二章 結果與討論......................................51
2-1 2-苯乙烯色素母酮(2-styrylchromone)衍生物之合成....51
2-2 2-苯乙烯色素母酮衍生物抑制癌細胞生長之構效關係....67
2-2-1 2-苯乙烯色素母酮衍生物52a-q抑制胃癌細胞(AGS)生長之構
效關係..........................................69
2-2-2 2-苯乙烯色素母酮衍生物52a-q抑制子宮頸上皮癌細胞(HeLa
Cell)生長之構效關係.............................70
2-2-3 2-苯乙烯色素母酮衍生物52a-q抑制卵巢癌細胞生長之構效關
係..............................................71
2-2-4 2-苯乙烯色素母酮衍生物52a-q抑制肝臟癌細胞株生長之構效
關係............................................73
2-2-5 2-苯乙烯色素母酮衍生物52a-q抑制非小細胞肺癌細胞株生長
之構效關係......................................73
2-2-6 2-苯乙烯色素母酮衍生物52q-v抑制上述四種癌細胞生長之構
效關係..........................................76
2-2-7 2-苯乙烯色素母酮衍生物55a-e抑制上述七種癌細胞生長之構
效關係..........................................78
2-3 結論...............................................79
第三章 實驗、儀器與藥品................................84
3-1 實驗基本條件.......................................84
3-2 反應溶劑乾燥方法...................................84
3-3實驗儀器與測試方法..................................85
3-4 實驗藥品...........................................89
3-5 反應條件及實驗步驟.................................91
附錄一 參考資料.......................................120
附錄二 光譜資料.......................................127

圖表目錄
Figure 1-1 1-benzopyran-4-one 1及Flavonoids 2a-2c的化學結構 ..... 5
Figure 1-2 Flavopiridol、Rohitukine的化學結構 ................................. 7
Figure 1-3 2-styrylchromone及Hormothamnione、6-Desmethoxyh- ormothamnione的化學結構 ................................................ 8
Figure 1-4 5-Fluorouracil和Epirubicin、Cisplatin、Mitomycin-C、Levamisole、Leucovorin、Etoposide的化學結構 .......... 27
Figure 1-5 Cyclophosphamide、Doxorubicin、Docetaxel的化學結構 ........................................................................................ 32
Figure 1-6 Cisplatin、Carboplatin、Gemcitabine、Docetaxel、Vinorelbine、Paclitaxel、Etoposide、Topotecan、Irinotecan的化學結構 ....................................................... 37
Figure 1-7 WST-1細胞毒殺分析法 ..................................................... 45
Figure 1-8 LDH細胞毒殺分析法 ........................................................ 46
Figure 1-9 螢光細胞毒殺分析法 .......................................................... 46
VII
Figure 1-10 2-苯乙烯色素母酮衍生物47a-m .................................... 47
Figure 2-1 固定2-苯乙烯色素母酮衍生物B環為推電子3,4,5-三甲氧基時的最佳化結構 .................................................... 80
Figure 2-2 固定2-苯乙烯色素母酮衍生物A環為推電子5-甲氧基及B環為推電子3,4,5-三甲氧基時的最佳化結構 ......... 81
Figure 2-3 乙烯基有存在的必要,2-苯乙烯色素母酮衍生物的最佳化結構 ............................................................................ 82
Figure 2-4 2-苯乙烯色素母酮衍生物的最佳化結構 .......................... 82
Scheme 1-1 利用阿蘭-羅賓遜縮合反應合成2-苯乙烯色素母酮 ....... 10
Scheme 1-2 利用阿蘭-羅賓遜縮合反應合成2-苯乙烯色素母酮的作用機制(路徑一) .............................................................. 11
VII
Figure 1-10 2-苯乙烯色素母酮衍生物47a-m .................................... 47
Figure 2-1 固定2-苯乙烯色素母酮衍生物B環為推電子3,4,5-三甲氧基時的最佳化結構 .................................................... 80
Figure 2-2 固定2-苯乙烯色素母酮衍生物A環為推電子5-甲氧基及B環為推電子3,4,5-三甲氧基時的最佳化結構 ......... 81
Figure 2-3 乙烯基有存在的必要,2-苯乙烯色素母酮衍生物的最佳化結構 ............................................................................ 82
Figure 2-4 2-苯乙烯色素母酮衍生物的最佳化結構 .......................... 82
Scheme 1-1 利用阿蘭-羅賓遜縮合反應合成2-苯乙烯色素母酮 ....... 10
Scheme 1-2 利用阿蘭-羅賓遜縮合反應合成2-苯乙烯色素母酮的作用機制(路徑一) .............................................................. 11
Scheme 1-3利用阿蘭-羅賓遜縮合反應合成2-苯乙烯色素母酮的作用機制(路徑二) .................................................................. 11
Scheme 1-4 利用羥醛縮合反應合成2-苯乙烯色素母酮 ..................... 12
Scheme 1-5 利用羥醛縮合反應合成2-苯乙烯色素母酮的作用機制 . 12

VIII
Scheme 1-6 利用貝克-文卡塔拉曼重排反應合成2-苯乙烯色素母酮 ........................................................................................ 14
Scheme 1-7 利用貝克-文卡塔拉曼重排反應合成2-苯乙烯色素母酮的作用機制 .................................................................... 14
Scheme 1-8 利用阿蘭-羅賓遜反應合成2-苯乙烯色素母酮 ............... 15
Scheme 1-9 利用羥醛縮合反應/氧化環化反應合成2-苯乙烯色素母酮 .................................................................................... 16
Scheme 1-10 利用羥醛縮合反應/氧化環化反應合成2-苯乙烯色素母酮的作用機制 ................................................................ 17
Scheme 1-11 利用分子內的維蒂希反應合成2-苯乙烯色素母酮 ....... 18
Scheme 1-12 利用分子內的維蒂希反應合成2-苯乙烯色素母酮的作用機制 ............................................................................ 18
Scheme 1-13 利用2-甲基色素母酮合成2-苯乙烯色素母酮 .............. 20
Scheme 1-14 利用2-甲基色素母酮合成2-苯乙烯色素母酮的作用機制 .................................................................................... 20
Scheme 1-15 利用苯甲醛化合物縮合反應合成2-苯乙烯色素母酮 ... 22
Scheme 1-16 利用苯甲醛化合物縮合反應合成2-苯乙烯色素母酮的作用機制 ........................................................................ 22
Scheme 1-17 利用炔屬酮類環化反應合成2-苯乙烯色素母酮 ........... 23
Scheme 1-18 利用炔屬酮類環化反應合成2-苯乙烯色素母酮的作用機制 ................................................................................ 24
Scheme 1-19 利用貝克-文卡塔拉曼重排反應合成2-苯乙烯色素母酮 ........................................................................................ 25
Scheme 2-1 2-苯乙烯色素母酮衍生物的全合成路徑 ........................ 52
Scheme 2-2 2-甲基-5,7-二甲氧基色素母酮的逆合成分析 ................ 52
Scheme 2-3 2’,4’,6’-三羥基苯乙酮甲基化反應 .................................. 52
Scheme 2-4 利用克萊森反應合成2-羥基-5,7-二甲氧基苯乙酮 ....... 53
Scheme 2-5 利用克萊森反應合成2-羥基-5,7-二甲氧基苯乙酮 ....... 54
Scheme 2-6 利用克萊森反應合成2-羥基-5,7-二甲氧基苯乙酮的作用機制 ............................................................................ 54
Scheme 2-7 利用羥醛縮合反應合成2-苯乙烯色素母酮的衍生物 ... 55
Scheme 2-8 利用羥醛縮合反應合成2-苯乙烯色素母酮的衍生物的反應機制 ........................................................................ 56
Scheme 2-9 利用博-克反應2-苯乙烯色素母酮衍生物去甲基化反應 ........................................................................................ 57
Scheme 2-10 2-苯乙烯色素母酮進行氫化反應 .................................. 59
Scheme 2-11 2-苯乙烯色素母酮衍生物52a-q的合成路徑 .............. 59
Scheme 2-12 2-苯乙烯色素母酮52r-v的合成路徑 ........................... 62
Scheme 2-13 2-苯乙烯色素母酮52q-v還原成55a-e的合成路徑 ... 65
Scheme 3-2 中間產物51a-f化合物的備製 ......................................... 92
Scheme 3-3 2-苯乙烯色素母酮衍生物52a-v化合物的備製 ............ 93
Scheme 3-4 2-苯乙烯色素母酮衍生物55a-e化合物的備製 ............. 97
Scheme 3-5 2-苯乙烯色素母酮衍生物56化合物的備製 .................. 98
Table 1-1 AGS細胞株基本資料 .......................................................... 28
Table 1-2 PC-3細胞株基本資料 .......................................................... 30

XI
Table 1-3 BT-483細胞株基本資料 ..................................................... 32
Table 1-4 SK-HEP-1細胞株基本資料................................................. 34
Table 1-5 NCI-H460細胞株基本資料 ................................................. 38
Table 1-6 SW620細胞株基本資料 ...................................................... 40
Table 1-7 HeLa細胞株基本資料 ......................................................... 42
Table 1-8 2-苯乙烯色素母酮衍生物47a-m細胞毒殺測詴 ............... 48
Table 2-1 2-苯乙烯色素母酮52a-q的化學結構 ................................ 61
Table 2-2 起始物苯乙酮化合物48a-f及甲基化49a-e的化學結構 . 63
Table 2-3 2-苯乙烯色素母酮52r-v的化學結構 ................................ 64
Table 2-4 2-苯乙烯色素母酮55a-e的化學結構 ................................ 66
Table 2-5 2-苯乙烯色素母酮衍生物52a-q生物測詴活性 ................ 68
Table 2-6 2-苯乙烯色素母酮衍生物52q與56生物測詴活性 ......... 75
Table 2-7 2-苯乙烯色素母酮衍生物52q-v生物測詴活性 ................ 77
Table 2-8 2-苯乙烯色素母酮衍生物55a-e生物測詴活性 ................ 78

Table 3-1 備製2-苯乙烯色素母酮衍生物所使用的苯乙酮化合物及苯甲醛化合物(續一) ...................................................... 93
Table 3-1 備製2-苯乙烯色素母酮衍生物所使用的苯乙酮化合物及苯甲醛化合物(續二) ...................................................... 94
Table 3-1 備製2-苯乙烯色素母酮衍生物所使用的苯乙酮化合物及苯甲醛化合物(續三) ...................................................... 95
Table 3-1 備製2-苯乙烯色素母酮衍生物所使用的苯乙酮化合物及苯甲醛化合物(續四) ...................................................... 96
Table 3-2 備製2-苯乙烯色素母酮衍生物55a-e所使用的52q-v化合物 .................................................................................... 97
Table 3-3 備製2-苯乙烯色素母酮衍生物56 ..................................... 98

XIII
光譜目錄
附圖1. 化合物49a之1H NMR (300 MHz, CDCl3) ........................... 127
附圖2. 化合物49a之13C NMR (75 MHz, CDCl3) ............................ 128
附圖3. 化合物49b之1H NMR (300 MHz, CDCl3) ........................... 129
附圖4. 化合物49b之13C NMR (75 MHz, CDCl3) ............................ 130
附圖5. 化合物49c之1H NMR (300 MHz, CDCl3) ............................ 131
附圖6. 化合物49c之13C NMR (75 MHz, CDCl3)............................. 132
附圖7. 化合物49d之1H NMR (300 MHz, CDCl3) ........................... 133
附圖8. 化合物49d之13C NMR (75 MHz, CDCl3) ............................ 134
附圖9. 化合物49e之1H NMR (300 MHz, CDCl3) ............................ 135
附圖10. 化合物49e之13C NMR (75 MHz, CDCl3)........................... 136
附圖11. 化合物51a之1H NMR (300 MHz, CDCl3) ......................... 137
附圖12. 化合物51a之13C NMR (75 MHz, CDCl3) .......................... 138
附圖13. 化合物51b之1H NMR (300 MHz, CDCl3) ......................... 139

附圖14. 化合物51b之13C NMR (75 MHz, CDCl3) .......................... 140
附圖15. 化合物51c之1H NMR (300 MHz, CDCl3) .......................... 141
附圖16. 化合物51c之13C NMR (75 MHz, CDCl3)........................... 142
附圖17. 化合物51d之1H NMR (300 MHz, CDCl3) ......................... 143
附圖18. 化合物51d之13C NMR (75 MHz, CDCl3) .......................... 144
附圖19. 化合物51e之1H NMR (300 MHz, CDCl3) .......................... 145
附圖20. 化合物51e之13C NMR (75 MHz, CDCl3)........................... 146
附圖21. 化合物51f之1H NMR (300 MHz, CDCl3) .......................... 147
附圖22. 化合物51f之13C NMR (75 MHz, CDCl3) ........................... 148
附圖23. 化合物52a之1H NMR (300 MHz, CDCl3) ......................... 149
附圖24. 化合物52a之13C NMR (75 MHz, CDCl3) .......................... 150
附圖25. 化合物52b之1H NMR(300 MHz, CDCl3) .......................... 151
附圖26. 化合物52b之13C NMR (75 MHz, CDCl3) .......................... 152
附圖27. 化合物52c之1H NMR (300 MHz, CDCl3) .......................... 153

XV
附圖28. 化合物52c之13C NMR (75 MHz, CDCl3)........................... 154
附圖29. 化合物52d之1H NMR (300 MHz, CDCl3) ......................... 155
附圖30. 化合物52d之13C NMR (75 MHz, CDCl3) .......................... 156
附圖31. 化合物52e之1H NMR (300 MHz, CDCl3) .......................... 157
附圖32. 化合物52e之13C NMR (75 MHz, CDCl3)........................... 158
附圖33. 化合物52f之1H NMR (300 MHz, CDCl3) .......................... 159
附圖34. 化合物52f之13C NMR (75 MHz, CDCl3) ........................... 160
附圖35. 化合物52g之1H NMR (300 MHz, CDCl3) ......................... 161
附圖36. 化合物52g之13C NMR (75 MHz, CDCl3) .......................... 162
附圖37. 化合物52h之1H NMR (300 MHz, CDCl3) ......................... 163
附圖38. 化合物52h之13C NMR (75 MHz, CDCl3) .......................... 164
附圖39. 化合物52i之1H NMR (300 MHz, CDCl3) .......................... 165
附圖40. 化合物52i之13C NMR (75 MHz, CDCl3) ........................... 166
附圖41. 化合物52j之1H NMR (300 MHz, CDCl3) .......................... 167

附圖42. 化合物52j之13C NMR (75 MHz, CDCl3) ........................... 168
附圖43. 化合物52k之1H NMR (300 MHz, CDCl3) ......................... 169
附圖44. 化合物52k之13C NMR (75 MHz, CDCl3) .......................... 170
附圖45. 化合物52l之1H NMR (300 MHz, CDCl3) .......................... 171
附圖46. 化合物52l之13C NMR (75 MHz, CDCl3) ........................... 172
附圖47. 化合物52m之1H NMR (300 MHz, CDCl3) ........................ 173
附圖48. 化合物52m之13C NMR (75 MHz, CDCl3) ......................... 174
附圖49. 化合物52n之1H NMR (300 MHz, CDCl3) ......................... 175
附圖50. 化合物52n之13C NMR (75 MHz, CDCl3) .......................... 176
附圖51. 化合物52p之1H NMR (300 MHz, CDCl3) ......................... 177
附圖52. 化合物52p之13C NMR (75 MHz, CDCl3) .......................... 178
附圖53. 化合物52q之1H NMR (300 MHz, CDCl3) ......................... 179
附圖54. 化合物52q之13C NMR (75 MHz, CDCl3) .......................... 180
附圖55. 化合物52r之1H NMR (300 MHz, CDCl3) .......................... 181

XVII
附圖56. 化合物52r之13C NMR (75 MHz, CDCl3)........................... 182
附圖57. 化合物52s之1H NMR (300 MHz, CDCl3) .......................... 183
附圖58. 化合物52s之13C NMR (75 MHz, CDCl3) ........................... 184
附圖59. 化合物52t之1H NMR (300 MHz, CDCl3) .......................... 185
附圖60. 化合物52t之13C NMR (75 MHz, CDCl3) ........................... 186
附圖61. 化合物52u之1H NMR (300 MHz, CDCl3) ......................... 187
附圖62. 化合物52u之13C NMR (75 MHz, CDCl3) .......................... 188
附圖63. 化合物52v之1H NMR (300 MHz, CDCl3) ......................... 189
附圖64. 化合物52v之13C NMR (75 MHz, CDCl3) .......................... 190
附圖65. 化合物55a之1H NMR (300 MHz, d6 –DMSO) .................. 191
附圖66. 化合物55a之13C NMR (75 MHz, d6 –DMSO) ................... 192
附圖67. 化合物55b之1H NMR (300 MHz, d6 –DMSO) .................. 193
附圖68. 化合物55b之13C NMR (75 MHz, d6 –DMSO) ................... 194
附圖69. 化合物55c之1H NMR (300 MHz, d6 –DMSO) ................... 195

附圖70. 化合物55c之13C NMR (75 MHz, d6 –DMSO) .................... 196
附圖71. 化合物55d之1H NMR (300 MHz, d6 –DMSO) .................. 197
附圖72. 化合物55d之13C NMR (75 MHz, d6 –DMSO) ................... 198
附圖73. 化合物55e之1H NMR (300 MHz, d6 –DMSO) ................... 199
附圖74. 化合物55e之13C NMR (75 MHz, d6 –DMSO) .................... 200
附圖75. 化合物56之1H NMR (300 MHz, CDCl3) ........................... 201
附圖76. 化合物56之13C NMR (75 MHz, CDCl3) ............................ 202
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