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系統識別號 U0002-0308200618115400
中文論文名稱 利用D-(-)-quinic acid合成六環及七環含硫之類醣分子
英文論文名稱 Syntheses of six- and seven-membered rings of thiosugars from D-(-)-quinic acid.
校院名稱 淡江大學
系所名稱(中) 化學學系碩士班
系所名稱(英) Department of Chemistry
學年度 94
學期 2
出版年 95
研究生中文姓名 方怡娟
研究生英文姓名 Yi-Chuan Fang
學號 693170168
學位類別 碩士
語文別 中文
口試日期 2006-06-09
論文頁數 130頁
口試委員 指導教授-施增廉
委員-林俊宏
委員-陳桂珠
中文關鍵字 含硫之醣分子  醣水解酵素抑制劑  奎寧酸 
英文關鍵字 thiosugar  thiepanes  glycosidase-inhibitor  quinic-acid. 
學科別分類 學科別自然科學化學
中文摘要 不論是由天然物中萃取或是以合成方式得到之thiosugars都相當
稀少。重要的是,對於少數的七圓環thiosugars (thiepanes)之合成及生物活性近來也逐漸被重視。其中較令人感興趣的thiosugars,包括了:thiophenes,thiopyranes及thiepanes,其生物活性相較於azasugars是為弱的glycosidase 抑制劑。然而,自從發現salacinol及kotalanol為兩性離子結構後,thiosugars之合成也已被注意。目前,tetrahydro-thiepanes之合成主要是以D-mannitol 或 D-gluctiol為起始物。直到最近,我們已合成一系列polyhydroxylated azepanes。基於相同合成概念,我們以D-(-)-quinic acid為起始物,有效合成一系列新穎的七圓環之(3,4,6)-trihydrothiepane。於研究過程中,我們另外得到由thiepanes經重排之六圓環化合物-trihydrothiopyrans。
英文摘要 Naturally occurring or synthetic thiosugars are scarce. Especially, Here are few examples of synthesis and corresponding biological activities of seven-membered-ring thiosugars (thiepanes). The existing thio-sugars,including thiophenes, thiopyranes and thiepanes, are less potent in comparison to the homologous azasugars in terms of glycosidase inhibitors. However, their syntheses have attracted attention due to the discovery of salacinol and kotalanol that possess unique zwitterionic structures. The present syntheses of tetrahydro-thiepane mainly utilized etheir D-mannitol or D-gluctiol as starting materials. Recently we have synthesized a series of polyhydroxylated azepanes as potential glycosidase inhibitors. Based on the similar strategy, we report herein an expeditious synthesis of new seven-membered-ring thiosugars, (3,4,6)-trihydrothiepane, from D-(-)-quinic acid. During the course of studies, we also obtained the six-membered-ring trihydrothiopyrans that was derived from the ring contraction of their corresponding precursors, thiepanes.
論文目次 目錄
中文摘要..................................................I
英文摘要.................................................II
目錄....................................................III
圖目錄....................................................V
表目錄.................................................VIII
附圖目錄.................................................IX

第一章 緒論
1-1. 前言.................................................1
1-2 研究動機..............................................6

第二章 結果與討論
2-1 合成討論.............................................16
2-2 結論.................................................34

第三章 實驗儀器與藥品
3-1 實驗基本條件.........................................37
3-2 反應溶劑乾燥法.......................................37
3-3 TLC顯色劑之配置方法..................................38
3-4 實驗儀器與測試方法...................................38
3-5 實驗藥品.............................................42

第四章 實驗步驟..........................................44

參考資料.................................................68

附圖.....................................................71

圖目錄
圖1. 醣水解酵素抑制劑模擬醣水解酵素水解過程之過渡態的分子形狀........................................................2
圖2. (a) 酵素催化的醣類之過渡態示意圖(b)一般醣類oxonium 離子與被質子化之azasugar過渡態比較圖........................2
圖3. 醣水解酵素水解之保留機制.............................3
圖4. 醣水解酵素水解之反轉機制.............................4
圖5. thiosugar被酵素水解形成sulfonium離子之假想過渡態.....5
圖6. 兩種五圓環之thiosugar衍生物結構......................6
圖7. 兩種六圓環之thiosugar衍生物結構......................7
圖8. 兩種七圓環之thiosugar衍生物結構......................7
圖9. α-glucosidase之抑制劑salacinol及kotalanol形成兩性離子的結構....................................................9
圖10.Salacinol之合成.....................................11
圖11. 利用D-(-)-quinic acid經由diol的順式保護,合成一系列 (3,4,6)-trihydroxythiepane之流程圖.......................13
圖12. 利用D-(-)-quinic acid經由diol的反式保護,合成一系列(3,4,6)-trihydroxythiepane之流程圖.......................14
圖13. 利用D-(-)-quinic acid為起始物分別合成化合物14、24和34….....................................................16
圖14. 由化合物14、24和34分別進行dihydroxylation形成化合物15、25和35….............................................17
圖15. 由化合物14、24和34進行dihydroxylation及oxidation分別形成化合物16、26和36.....................................18
圖16. 由化合物16、26和36進行還原分別形成化合物17、27和37….....................................................19
圖17. 由化合物18、28和38進行thioheterocyclization形成化合物19、29和39...............................................20
圖18. 利用bis-epoxides為起始物進行thioheterocyclization..22
圖19. 由化合物19、29和39進行去保護形成化合物21、31和41...23
圖20. 由化合物19、29和39進行debenzylation形成化合物20、30和40.......................................................24
圖21. 化合物20、30和40分別利用Amberlite-H+樹脂切除cyclohexyl保護基形成化合物21、31和41.....................25
圖22. 化合物20利用2N HCl於不同溶劑中切除cyclohexyl保護基形成化合物21和22...........................................25
圖23. 由化合物20、30和40進行去保護形成混合物21和22、31和32、41和42...............................................26
圖24. 化合物21於去保護過程中由七圓環21轉變成六圓環22可能之反應機制.................................................27
圖25. 將化合物20、30和40進行去保護反應時間縮短化合物21和22、31和32以及42.........................................28
圖26. 混合物31和32 (10:1)之1H光譜........................29
圖27. 混合物31和32 (1:5)之1H光譜.........................30
圖28. 化合物31之1H光譜...................................30
圖29. 混合物21和22 (9:1)之1H光譜.........................31
圖30. 混合物21和22 (1:9)之1H光譜.........................31
圖31. 化合物21之1H光譜...................................32
圖32. 混合物41和42 (1:19)之1H光譜........................32
圖33. 化合物41之1H光譜...................................33
圖34. 由化合物20、30和40進行去保護形成混合物21和22、31和32、41和42...............................................35

表目錄
表1. Trihydroxyazepanes及tetrahydroxyazepanes之抑制活性(ki)的比較…..................................................8
表2. Salacinol醣水解酵素抑制劑之抑制活性(IC50)之比較.....10
表3. Salacinol及kotalanol醣水解酵素抑制劑之抑制活性(ki)之比較….....................................................10
表4. 化合物20、30和40去保護反應時間為3-5小時其產物含量比例之比較...................................................36
表5. 化合物20、30和40去保護反應時間超過10小時其產物含量比例之比較...................................................36

附圖目錄
附圖1. 化合物14之1H NMR (300 MHz, CDCl3) ................71
附圖2. 化合物14之13C NMR (75.4 MHz, CDCl3) ..............72
附圖3. 化合物17之1H NMR (300 MHz, CDCl3) ................73
附圖4. 化合物17之13C NMR (75.4 MHz, CDCl3) ..............74
附圖5. 化合物18之1H NMR (300 MHz, CDCl3) ................75
附圖6. 化合物18之13C NMR (75.4 MHz, CDCl3) ..............76
附圖7. 化合物19之1H NMR (300 MHz, CDCl3) ................77
附圖8. 化合物19之13C NMR (75.4 MHz, CDCl3) ..............78
附圖9. 化合物19之COSY圖譜(500 MHz, CDCl3) ...............79
附圖10. 化合物19之NOESY圖譜(500 MHz, CDCl3) .............80
附圖11. 化合物19之HMBC圖譜(500 MHz, CDCl3) ..............81
附圖12. 化合物19之HMQC圖譜(500 MHz, CDCl3) ..............82
附圖13. 化合物20之1H NMR (300 MHz, CDCl3) ...............83
附圖14. 化合物20之13C NMR (75.4 MHz, CDCl3) .............84
附圖15. 化合物21之1H NMR (600 MHz, D2O) .................85
附圖16. 化合物21之13C NMR (125 MHz, D2O) ................86
附圖17. 化合物21之COSY 圖譜(600 MHz, D2O) ...............87
附圖18. 化合物21之NOESY 圖譜(600 MHz, D2O) ..............88
附圖19. 化合物21之HMBC圖譜(600 MHz, D2O) ................89
附圖20. 化合物21之HMQC圖譜(600 MHz, D2O) ................90
附圖21. 化合物24之1H NMR (300 MHz, CDCl3) ...............91
附圖22. 化合物24之13C NMR (75.4 MHz, CDCl3) .............92
附圖23. 化合物27之1H NMR (300 MHz, CDCl3) ...............93
附圖24. 化合物27之13C NMR (75.4 MHz, CDCl3) .............94
附圖25. 化合物28之1H NMR (300 MHz, CDCl3) ...............95
附圖26. 化合物28之13C NMR (75.4 MHz, CDCl3) .............96
附圖27. 化合物29之1H NMR (300 MHz, CDCl3) ...............97
附圖28. 化合物29之13C NMR (75.4 MHz, CDCl3) .............98
附圖29. 化合物29之COSY 圖譜(600 MHz, CDCl3) .............99
附圖30. 化合物29之NOESY 圖譜(600 MHz, CDCl3) ...........100
附圖31. 化合物29之HMBC圖譜(600 MHz, CDCl3) .............101
附圖32. 化合物29之HMQC圖譜(600 MHz, CDCl3) .............102
附圖33. 化合物30之1H NMR (300 MHz, CDCl3) ..............103
附圖34. 化合物30之13C NMR (75.4 MHz, CDCl3) ............104
附圖35. 化合物31之1H NMR (600 MHz, D2O) ................105
附圖36. 化合物31之13C NMR (125 MHz, D2O) ...............106
附圖37. 化合物31之COSY 圖譜(600 MHz, D2O) ..............107
附圖38. 化合物31之NOESY 圖譜(600 MHz, D2O) .............108
附圖39. 化合物31之HMBC圖譜(600 MHz, D2O) ...............109
附圖40. 化合物31之HMQC圖譜(600 MHz, D2O) ...............110
附圖41. 化合物34之1H NMR (300 MHz, CDCl3) ..............111
附圖42. 化合物34之13C NMR (75.4 MHz, CDCl3) ............112
附圖43. 化合物37之1H NMR (300 MHz, CDCl3) ..............113
附圖44. 化合物37之13C NMR (75.4 MHz, CDCl3) ............114
附圖45. 化合物38之1H NMR (300 MHz, CDCl3) ..............115
附圖46. 化合物38之13C NMR (75.4 MHz, CDCl3) ............116
附圖47. 化合物39之1H NMR (300 MHz, CDCl3) ..............117
附圖48. 化合物39之13C NMR (75.4 MHz, CDCl3) ............118
附圖49. 化合物39之COSY圖譜(600 MHz, CDCl3) .............119
附圖50. 化合物39之NOESY圖譜(600 MHz, CDCl3) ............120
附圖51. 化合物39之HMBC圖譜(600 MHz, CDCl3) .............121
附圖52. 化合物39之HMQC圖譜(600 MHz, CDCl3) .............122
附圖53. 化合物40之1H NMR (300 MHz, CDCl3) ..............123
附圖54. 化合物40之13C NMR (75.4 MHz, CDCl3) ............124
附圖55. 化合物41之1H NMR (600 MHz, D2O) ................125
附圖56. 化合物41之13C NMR (125 MHz, D2O) ...............126
附圖58. 化合物41之COSY 圖譜(600 MHz, D2O) ..............127
附圖59. 化合物41之NOESY 圖譜(600 MHz, D2O) .............128
附圖60. 化合物41之HMBC圖譜(600 MHz, D2O) ...............129
附圖61. 化合物41之HMQC圖譜(600 MHz, D2O) ...............130








參考文獻 參考資料
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