類黃酮化合物 (flavonoids) 具有良好的生物活性，如:自由基清除劑、金屬離子螯合劑、氧化酶抑制劑，甚至可做為抗癌藥物而倍受關注。
本論文選擇以黃酮類為主要結構並合成氨黃酮為目標。天然或合成的氨黃酮類非常稀少，而傳統製備氨黃酮的方式，是先合成硝基後再還原成氨基。然而我選用具鹵素之苯環起始物，所需合成步驟為耦合反應、貝克-文卡塔拉曼重排反應、酸催化合環反應可順利製備黃酮化合物的主體結構，再將其鹵素官能基經由 Cu金屬催化置換成氨基，成功發展出新的氨黃酮製備方法。
    另外，單吲哚馬來醯亞胺化合物已被研究證明具有抑制蛋白激酶C的活性，此激酶與癌症的控制有很大的關係，因此學術界與業界希望將單吲哚馬來醯亞胺化合物發展成有效的抗癌藥物。
    先利用文獻方式架構單邊的吲哚馬來醯亞胺化合物，再利用Pd金屬催化耦合反應，並比較微波與傳統加熱方式對產率的影響。我們所合成的單吲哚馬來醯亞胺化合物結構目前還未被報導過，未來可望有更好的生物活性。

Flavonoids possess various kinds of biological activities. They are commonly used for reactive oxygen species scavengers, metal chelators, oxidase inhibitors, and anticancer drugs, etc.
    We employed flavones as the main framework to synthesize aminoflavones. The conventional method in preparation of aminoflavones were derived from the reduction of nitroflavones or deacetylation of amides. In this article, we applied via coupling reaction, Baker-Venkataraman rearrangement, and acid-catalyzed cyclization to synthesize the framework of flavones. Subsequently, we replaced the halogen group with amino group medidated by copper powder.
    In addition, indolymaleimides have been reported that they could inhibited protein kinase C activity. These isoenzymes are believed to control the cancer growth and proliferations. Therefore, we wish to synthesize more effective anticancer drugs.
    Asymmetric indolymaleimide compounds were synthesized from monosubstituted  indolymaleimide with benzoxazoles, and we compared yields between microwave and conventional heating. These indolymaleimides have not yet been reported.

中文摘要.................................................................................................Ⅰ
英文摘要.................................................................................................Ⅱ
謝誌.......................................................................................................Ⅲ
目錄.......................................................................................................Ⅴ
圖目錄....................................................................................................Ⅷ
表目錄....................................................................................................Ⅹ
附圖目錄................................................................................................ⅩI
縮寫名詞.............................................................................................ⅩⅤI

第一章	緒論
【第一部分 氨黃酮】
1-1. 前言....................................................................................................1
1-1-1.	 類黃酮的發現....................................................................................1
1-1-2.	 關於類黃酮.......................................................................................2
1-1-3.	 類黃酮的生物活性.............................................................................5
1-1-3-1. 自由基清除劑.................................................................................5
1-1-3-2. 金屬離子螯合劑..............................................................................8
1-1-3-3. 氧化酶抑制劑...............................................................................10
1-2. 研究動機...........................................................................................12
【第二部分 單吲哚馬來醯亞胺化合物】
1-3. 前言..................................................................................................13
1-3-1. 關於雙吲哚馬來醯亞胺化合物...........................................................13
1-3-2. 關於單吲哚馬來醯亞胺化合物...........................................................14
1-4. 研究動機...........................................................................................16

第二章	結果與討論
【第一部分 氨黃酮】
2-1. 合成討論...........................................................................................17
2-2. 結論..................................................................................................26
【第二部分 單吲哚馬來醯亞胺化合物】
2-3. 合成討論...........................................................................................27
2-4. 結論..................................................................................................33

第三章	實驗與合成
3-1. 實驗基本條件....................................................................................34
3-2. 反應溶劑乾燥法.................................................................................34
3-3. TLC顯色劑之配置方法........................................................................35
3-4. 實驗儀器與測試方法..........................................................................35
3-5. 實驗藥品...........................................................................................38

第四章	實驗步驟
【第一部分 氨黃酮】
4-1. 起始物甲基化.....................................................................................42
4-2. 縮合反應...........................................................................................44
4-3. 貝克-文卡塔拉曼重排反應與酸催化合環切保護基...................................47
4-4. 氨化反應...........................................................................................54
【第二部分 單吲哚馬來醯亞胺化合物】
4-5. 單吲哚馬來醯亞胺起始物的製備..........................................................59
4-6. Pd金屬催化耦合反應..........................................................................60

參考資料.................................................................................................63
附圖........................................................................................................67

圖 目 錄
圖 1.	類黃酮的基本結構....................................................................2
圖 2.	脂質過氧化與丙二醛生成機制................................................6
圖 3.	以黃烷醇類EGC分子為例的自由基機制..............................7
圖 4.	鐵離子還原過氧化脂質生成自由基........................................8
圖 5.	檞皮素 (quercetin) 螯合金屬M = Fe(II), Cu(II) ....................9
圖 6.	尿酸代謝作用機制..................................................................11
圖 7.	雙吲哚馬來醯亞胺類衍生物..................................................13
圖 8.	單吲哚馬來醯亞胺基本結構..................................................15
圖 9.	單吲哚馬來醯亞胺類衍生物..................................................15
圖10.	單吲哚馬來醯亞胺類化合物反應途徑..................................16
圖11.	合成的9個類黃酮..................................................................17
圖12.	化合物3、5的製備................................................................18
圖13.	EDCI酯化反應合成化合物8-10......................19
圖14.	Baker-Venkatarman Rearrangement 反應機制......................20
圖15.	重排反應後經酸催化合環出合物11-15的方法......................21
圖16.	氨化反應合成化合物16、17、18、19.................................22
圖17.	將鹵素置換氨基的反應機制..................................................24
圖18.	化合物11氨化反應生成化合物16及16’ ...........................25

圖19.	合成的3種單吲哚馬來醯亞胺化合物..................................27
圖20.	合成化合物22的兩個反應機制............................................28
圖21.	化合物25、26之結構.............................................................30
圖22.	推測之反應機制......................................................................31


表 目 錄
表1.	主要八大類的類黃酮化合物....................................................4
表2. 	嘗試四種方法製備一級氨黃酮..............................................23
表3.	根據文獻22合成化合物27.....................................................29
表4.	合成化合物24之反應條件....................................................30
表5.	微波與傳統加熱方式之產率比較..........................................32

附 圖 目 錄
附圖1.		化合物8之 1H NMR 圖譜 (600 MHz, CDCl3)................67
附圖2.	化合物8之 13C NMR 圖譜 (150 MHz, CDCl3)...............68
附圖3.		化合物8之 COSY 圖譜 (600 MHz, CDCl3)....................69
附圖4.	化合物8之 NOESY 圖譜 (600 MHz, CDCl3).................70
附圖5.		化合物8之 HMBC 圖譜 (600 MHz, CDCl3)...................71
附圖6.		化合物8之 HMQC 圖譜 (600 MHz, CDCl3)..................72
附圖7.	化合物9之 1H NMR 圖譜 (600 MHz, CDCl3)................73
附圖8.		化合物9之 13C NMR 圖譜 (150 MHz, CDCl3)...............74
附圖9.	化合物9之 COSY 圖譜 (600 MHz, CDCl3)....................75
附圖10.	化合物9之 NOESY 圖譜 (600 MHz, CDCl3).................76
附圖11.	化合物9之 HMBC 圖譜 (600 MHz, CDCl3)...................77
附圖12.	化合物9之 HMQC 圖譜 (600 MHz, CDCl3)...................78
附圖13.	化合物10之 1H NMR 圖譜 (600 MHz, CDCl3)..............79
附圖14.	化合物10之 13C NMR 圖譜 (150 MHz, CDCl3).............80
附圖15.	化合物10之 COSY 圖譜 (600 MHz, CDCl3)..................81
附圖16.	化合物10之 NOESY 圖譜 (600 MHz, CDCl3)...............82
附圖17.	化合物10之 HMBC 圖譜 (600 MHz, CDCl3).................83
附圖18.	化合物10之 HMQC 圖譜 (600 MHz, CDCl3).................84
附圖19.	化合物11之 1H NMR 圖譜 (600 MHz, DMSO-d6)........85
附圖20.	化合物11之 13C NMR 圖譜 (150 MHz, DMSO-d6).......86
附圖21.	化合物11之 COSY 圖譜 (600 MHz, DMSO-d6)............87
附圖22.	化合物11之 NOESY 圖譜 (600 MHz, DMSO-d6).........88
附圖23.	化合物11之 HMBC 圖譜 (600 MHz, DMSO-d6)..........89
附圖24.	化合物11之 HMQC 圖譜 (600 MHz, DMSO-d6)..........90
附圖25.	化合物12之 1H NMR 圖譜 (600 MHz, DMSO-d6)........91
附圖26.	化合物12之 13C NMR 圖譜 (150 MHz, DMSO-d6).......92
附圖27.	化合物12之 COSY 圖譜 (600 MHz, DMSO-d6)............93
附圖28.	化合物12之 NOESY 圖譜 (600 MHz, DMSO-d6).........94
附圖29.	化合物12之 HMBC 圖譜 (600 MHz, DMSO-d6)..........95
附圖30.	化合物12之 HMQC 圖譜 (600 MHz, DMSO-d6)..........96
附圖31.	化合物13之 1H NMR 圖譜 (600 MHz, CDCl3)..............97
附圖32.	化合物13之 13C NMR 圖譜 (150 MHz, CDCl3).............98
附圖33.	化合物13之 COSY 圖譜 (600 MHz, CDCl3)..................99
附圖34.	化合物13之 NOESY 圖譜 (600 MHz, CDCl3).............100
附圖35.	化合物13之 HMBC 圖譜 (600 MHz, CDCl3)...............101
附圖36.	化合物13之 HMQC 圖譜 (600 MHz, CDCl3)...............102
附圖37.	化合物14之 1H NMR 圖譜 (600 MHz, DMSO-d6)......103
附圖38.	化合物14之 13C NMR 圖譜 (150 MHz, DMSO-d6).....104
附圖39.	化合物14之 COSY 圖譜 (600 MHz, DMSO-d6)..........105
附圖40.	化合物14之 NOESY 圖譜 (600 MHz, DMSO-d6).......106
附圖41.	化合物14之 HMBC 圖譜 (600 MHz, DMSO-d6)........107
附圖42.	化合物14之 HMQC 圖譜 (600 MHz, DMSO-d6)........108
附圖43.	化合物15之 1H NMR 圖譜 (600 MHz, DMSO-d6)......109
附圖44.	化合物15之 13C NMR 圖譜 (150 MHz, DMSO-d6).....110
附圖45.	化合物15之 COSY 圖譜 (600 MHz, DMSO-d6)..........111
附圖46.	化合物15之 NOESY 圖譜 (600 MHz, DMSO-d6).......112
附圖47.	化合物15之 HMBC 圖譜 (600 MHz, DMSO-d6)........113
附圖48.	化合物15之 HMQC 圖譜 (600 MHz, DMSO-d6)........114
附圖49.	化合物16之 1H NMR 圖譜 (600 MHz, DMSO-d6)......115
附圖50.	化合物16之 13C NMR 圖譜 (150 MHz, DMSO-d6).....116
附圖51.	化合物16之 COSY 圖譜 (600 MHz, DMSO-d6)..........117
附圖52.	化合物16之 NOESY 圖譜 (600 MHz, DMSO-d6).......118
附圖53.	化合物16之 HMBC 圖譜 (600 MHz, DMSO-d6)........119
附圖54.	化合物16之 HMQC 圖譜 (600 MHz, DMSO-d6)........120
附圖55.	化合物17之 1H NMR 圖譜 (600 MHz, DMSO-d6)......121
附圖56.	化合物17之 13C NMR 圖譜 (150 MHz, DMSO-d6).....122
附圖57.	化合物17之 COSY 圖譜 (600 MHz, DMSO-d6)..........123
附圖58.	化合物17之 NOESY 圖譜 (600 MHz, DMSO-d6).......124
附圖59.	化合物17之 HMBC 圖譜 (600 MHz, DMSO-d6)........125
附圖60.	化合物17之 HMQC 圖譜 (600 MHz, DMSO-d6)........126
附圖61.	化合物18之 1H NMR 圖譜 (600 MHz, DMSO-d6)......127
附圖62.	化合物18之 13C NMR 圖譜 (150 MHz, DMSO-d6).....128
附圖63.	化合物18之 COSY 圖譜 (600 MHz, DMSO-d6)..........129
附圖64.	化合物18之 NOESY 圖譜 (600 MHz, DMSO-d6).......130
附圖65.	化合物18之 HMBC 圖譜 (600 MHz, DMSO-d6)........131
附圖66.	化合物18之 HMQC 圖譜 (600 MHz, DMSO-d6)........132
附圖67.	化合物19之 1H NMR 圖譜 (600 MHz, DMSO-d6)......133
附圖68.	化合物19之 13C NMR 圖譜 (150 MHz, DMSO-d6).....134
附圖69.	化合物19之 COSY 圖譜 (600 MHz, DMSO-d6)..........135
附圖70.	化合物19之 NOESY 圖譜 (600 MHz, DMSO-d6).......136
附圖71.	化合物19之 HMBC 圖譜 (600 MHz, DMSO-d6)........137
附圖72.	化合物19之 HMQC 圖譜 (600 MHz, DMSO-d6)........138
附圖73.	化合物22之 1H NMR 圖譜 (600 MHz, DMSO-d6)......139
附圖74.	化合物22之 13C NMR 圖譜 (150 MHz, DMSO-d6).....140
附圖75.	化合物22之 COSY 圖譜 (600 MHz, DMSO-d6)..........141
附圖76.	化合物22之 NOESY 圖譜 (600 MHz, DMSO-d6).......142
附圖77.	化合物22之 HMBC 圖譜 (600 MHz, DMSO-d6)........143
附圖78.	化合物22之 HMQC 圖譜 (600 MHz, DMSO-d6)........144
附圖79.	化合物24之 1H NMR 圖譜 (600 MHz, DMSO-d6)......145
附圖80.	化合物24之 13C NMR 圖譜 (150 MHz, DMSO-d6).....146
附圖81.	化合物24之 COSY 圖譜 (600 MHz, DMSO-d6)..........147
附圖82.	化合物24之 NOESY 圖譜 (600 MHz, DMSO-d6).......148
附圖83.	化合物24之 HMBC 圖譜 (600 MHz, DMSO-d6)........149
附圖84.	化合物24之 HMQC 圖譜 (600 MHz, DMSO-d6)........150
附圖85.	化合物25之 1H NMR 圖譜 (600 MHz, DMSO-d6)......151
附圖86.	化合物25之 13C NMR 圖譜 (150 MHz, DMSO-d6).....152
附圖87.	化合物25之 COSY 圖譜 (600 MHz, DMSO-d6)..........153
附圖88.	化合物25之 NOESY 圖譜 (600 MHz, DMSO-d6).......154
附圖89.	化合物25之 HMBC 圖譜 (600 MHz, DMSO-d6)........155
附圖90.	化合物25之 HMQC 圖譜 (600 MHz, DMSO-d6)........156

1.(a) Nobel Lectures, Physiology or Medicine 1922-1941, Elsevier Publishing Company, Amsterdam, 1965. (b) Rusznyak, S.; Szent-Gyorgyi, A. Nature, 1936, 138, 798. (c) Szent-Gyorgyi, A. Physiol. Chem. 1938, 225, 126.
2.Cook, N. C.; Samman, S. J. Nutr. Biochem. 1996, 7, 66-67.
3.(a) Harbone, J. B.; Williams, C. A. Phytochemistry. 2000, 55, 481-504. (b) Heim, K. E.; Tagliaferro, A. R.; Bobilya, D. J. J. Nutr. Biochem. 2002, 13, 572-584. (c) Lee, E. R.; Kim, J. H.; Kang, Y. J.; Cho, S. G. Biochem. Pharmacol. 1983, 32, 1141-1148. 
4.Pick, A.; Muller, H.; Mayer, R.; Haenisch, B.; Pajeva, I. K.; Weigt, M.; Bonisch, H.; Muller, C. E.; Wiese, M. Bioorg. Med. Chem. 2011, 19, 2090-2102.
5.(a) Dixon, R. A.; Steele, C. L. Trends Plant Sci. 1999, 4, 394-400. (b) Pietta, P. G. J. Nat. Prod. 2000, 63, 1035-1042. (c) Nijveldt, R. J.; van Nood, E.; van Hoorn, D. E.; Boelens, P. G.; van Norren, K.; van Leeuwen, P. A. Am. J. Clin. Nutr. 2001, 74, 418-425. (d) Hernandez-Abreu, O.; Castillo-Espana, P.; Ileon-Rivera; Ibarra-Barajas, M.; Villalobos-Molina, R.; Gonzalez-Christen, J.; Vergara-Galicia, J.; Estrada-Soto, S. Biochem. Pharmacol. 2009, 78, 54-61. (e) Torres-Piedra, M.; Medina-Franco, J. L.; Webster, M. Binnie, S. P.; Navarrete-Vazquez, G.; Estrada-Soto, S. Eur. J. Med. Chem. 2010, 45, 2606-2612.
6.Valko, M.; Rhpdes, C. J.; Moncol, J.; Izakovic, M.; Mazur, M. Chem. Biol. Interact. 2006, 160, 1-40.
7.Havsteen, B. Biochem. Pharmacol. 1983, 32, 1141-1148.
8.(a) Verma, A. K.; Pratap, R. Nat. Prod. Rep. 2010, 27, 1571-1593. (b) Veitch, N. C.; Grayer, R. J. Nat. Prod. Rep. 2011, 28, 1626-1695.
9.Cos, P.; Ying, L.; Calomme, M.; Hu, J. P.; Cimanga, K.; Poel, B. V.; Pieters, L.; Vlietinck, A. J.; Berghe, D. V. J. Nat. Prod. 1998, 61, 71-76.
10.Storz, P. Front. Biosci. 2005, 10, 1881-1896.
11.Niki, E.; Yoshida, Y.; Saito, Y.; Noguchi, N. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005, 338, 668-676.
12.Guo, Q.; Zhao, B.; Li, M.; Shen, S.; Xin, W. Biochem. Biophys. Acta. 1996, 1304, 210-222.
13.Giese, B. Food Technol. 1996, 50, 73-81.
14.Dhaon, M. K.; Olsen, R. K.; Ramasamy, K. J. Org Chem. 1982, 47, 1962-1965.
15.Kalinin, A. V.; da Silva, A. J. M.; Lopes, C. C.; Lopes, R. S. C.; Snieckus, V. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4995-4998.
16.Barros, A. I. R. N.; Silva, A. M. S. Monatsh. Chem. 2006, 137, 1505-1528.
17.Ono, M.; Yoshida, N.; Ishibashi, K.; Haratake, M.; Arano, Y.; Mori, H.; Nakayama, M. J. Med. Chem. 2005, 48, 7253-7260.
18.(a) Omurs, S.; Iwai, Y.; Nakayawa, A.; Awaya, J.; Tsuchiya, T.; Takahashi, Y.; Masuma, R. J. Antibiot. 1977, 30, 275-282. (b) Rialet, V.; Meijer, R. J. Anticance Res. 1991, 11, 1581-1590. (c) Pindur, U.; Kim, Y. S.; Mehrabani, F. Curr. Med. Chem. 1999, 6, 29-69. (d) Tamaoki, T.; Nomoto, H.; Takahashi, I.; Kato, Y.; Morimoto, M.; Tomita, F. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1986, 135, 397-402.
19.(a) Nishizuka, Y.; Science. 1986, 223, 305-312. (b) Romanova, L. Y.; Alexandrov, I. A.; Schwab, G.; Hilbert, D. M.; Mushinski, J. F.; Nirdan, R. P. Biochemistry 1996, 35, 9900-9906. (c) MacLeod, K. T.; Harding, S. E. J. Physiol. 1991, 444, 481-498. (d) Teutsch, I.; Weible, A.; Siess, M. Eur. J. Pharmacol. 1987, 144, 363-367.
20.(a) Lee, K. W.; Kim, S. G.; Kim, H. P.; Kwon, E.; You, J. Cancer Res. 2008, 68, 1916-1926. (b) Jane, E. P.; Pollack, I. F. Cancer Lett. 2008, 268, 46-55.
21.(a) Davis, P. D.; Hill, C. H.; Lawton, G.; Nixon, J. S.; Wilkinson, S. E.; Hurst, S. A.; Keech, E.; Turner, S. E. J. Med. Chem. 1992, 35, 177-184. (b) Katoh, M.; Dodo, K.; Fujita, M.; Sodeoka, M. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3109-3113. (c) Dodo, K.; Katoh, M.; Shimizu, T.; Takahashi, M.; Sodeoka, M. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3114-3118. (d) Ilovich, O.; Billauer, H.; Dotan, S.; Mishani, E. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 18, 612-620.
22.Bourderioux, A.; Routier, S.; Beneteau, V.; Merour, J. Y. Tetrahedron 2007, 63, 9465-9475. 
23.(a) Sezen, B.; Sames, D. Org. Lett. 2003, 5, 3607-3610. (b) Yoshizumi, T.; Tsurugi, H.; Satoh, T.; Miura, M. Tetrahedron Lett. 2008, 49, 1958-1600. (c) Sezen, B.; Sames, D. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 5274-5275.
24.Hu, K.; Wang, W.; Cheng, H.; Pan, S.; Ren, J. Med. Chem. Res. 2011, 20, 838-846.
25.Menichincheri, M.; Ballinari, D.; Bargiotti, A.; Bonomini, L.; Ceccarelli, W.; D’Alessio, R.; Fretta, A.; Moll, J.; Polucci, P.; Soncini, C.; Tibolla, M.; Trosset, J.-Y.; Vanotti, E. J. Med. Chem. 2004, 47, 6466-6475.
26.Goker, H.; Ayhan, G.; Tunqbilek, M.; Ertan, R.; Leoncini, G.; Garzoglio, R.; Mazzei, M. Eur. J. Med. Chem. 1995, 30, 561-567.
27.Fitzmaurice, R. J.; Etheridge, Z. C.; Jumel, E.; Woolfson, D. N.; Caddick, S. Chem. Commun. 2006, 4814-4816.
28.(a) Maejima, T.; Shimoda, Y.; Nozaki, K.; Mori, S.; Sawama, Y.; Monguchi, Y.; Sajiki, H. Tetrahedron 2012, 68, 712-1722. (b) Guo, Z.; Guo, J.; Song, Y.; Wang, L.; Zou, G. Appl. Organometal. Chem. 2009, 23, 150-153. (c) Xu, H.; Wolf, C. Chem. Commun. 2009, 3035-3037. (d) Edelbach, B. L.; Pharoah, B. M.; Bellows, S. M.; Thayer, P. R.; Fennie, C. N.; Cowley, R. E.; Holland, P. L. Synthesis 2012, 44, 3595-3597.
29.Stelich, W.; Steffan, B.; Kopanski, L.; Eckhardt, G. Angew. Chem. Int. Engl. 1980, 19, 459-460.
30.(a) Kaniko, T.; Wong, H.; Okamoto, K. T.; Clardy, J. Tetrahedron Lett. 1985, 26, 4015-4018. (b) Weinreb, S. M.; Garigipati, R. S.; Gainor, J. A. Hetreocycles 1984, 21, 309-324. (c) Brenner, M.; Rexhausen, H.; Steffan, B.; Steglich, W. Tetrahedron 1988, 44, 2887-2892.